1型糖尿病妊婦のCGMは新生児のhealth care outcomeを改善する。

1型糖尿病妊婦のCGM 群とコントロール (masked sensor) の比較、母親の血糖値はより長く正常域に入り、新生児低血糖、NICU入室、児の入院期間が少ない。

まとめ
1型糖尿病妊婦のCGM 群とコントロール(masked sensor) の比較、primary endpointはランダム化から妊娠34週のA1Cの変化、secondary endpointは
両群とも食事前後、就寝前血糖測定を行う。

母親で
妊娠34週時、血糖値63-140 mg/dl に入る時間が長い。
ランダム化から妊娠34週のA1Cの変化は、home glucose monitoring 比べわずかに低下

新生児で
Large for gestational date の減少
NICUへ24時間以上の入室率の低下
低血糖の減少
入院期間1日短縮
が認められた。

Continuous glucose monitoring in pregnant women with type 1 diabetes (CONCEPTT): a multicentre international randomised controlled trial
 

運動中及び運動後のClosed-loopの実績

運動時のClosed-loopの使用成績、運動後の血糖値はopen-loop に比べ、血糖値70-180 mg/dl に入る時間が長い。

まとめ
病院内で、運動強度 55% of V O2max あるいは55% VO2 max と80%VO2maxの組み合わせで約40分間の運動を行う。

運動中は15分ごと、運動後2時間は30分ごとの採血、運動後4時間はbasal insulin を20%減量する。
運動を行う日の15時から翌日13時までClosed-loopでインスリンを投与し、運動は16:30 から 19:30 の間に開始する。
ソフトウエアは、laptop/tablet computer (ThinkPad) に搭載されている。

プライマリーエンドポイントである血糖値60 mg/dl 未満の時間は有意差なし。
Closed-loop では、血糖値70-180 mg/dl に入る時間が長い。
運動のプロトコールにかかわらず夜間血糖値は、93%の時間で血糖値70-180 mg/dl にはいっていた。

Closed-loop glucose control in young people with type 1 diabetes during and after unannounced physical activity: a randomised controlled crossover trial

1型糖尿病の膵臓でプロインスリンはタンパパクレベルで検出される。

1型糖尿病患者の膵臓で、インスリンとCペプチドはほとんど検出できないが、プロインスリンはタンパクベルで検出できる。 インスリンmRNAも認められる。

インスリン遺伝子の転写の際にみとめられる INS-IGF2のmRNAや、heterogenous nuclear RNAは検出されないため、インスリンプロモーターは silent な状態である。

インスリンは、プロインスリンからPCSK1、PCSK2、CPEにより生成される。
グルカゴンは、α細胞でPCSK2、CPEにより生成される。PCSK1は、α細胞には存在しない
1型糖尿病患者の膵臓で、PCSK1は低下、PCSK2とCPEは有意差なし。
PCSK1の低下はプロインスリンの存在を支持する結果である。

Persistence of Pancreatic Insulin mRNA Expression and Proinsulin Protein in Type 1 Diabetes Pancreata

リラグルチドはアルブミン尿を抑制する。

LEADER試験のsecondary renal outcomeの解析結果で、リラグルチド群では、macroalbuminuria の出現率が少ないため、3.84年のフォローアップでプラセボに比べ composite renal outcome 22%減少が認められた。
New onset of persistent macroalbuminuria のハザード比 0.74

Persistent doubling of serum creatinine
Renal-replacement therapy
Death due to renal disease は有意差なし。
尿アルブミンクレアチニン比は、36カ月でプラセボに比べ83%  (estimated trial group ratio 0.83)

GFR 低下量は有意差なく、GFR 60 ml/min/1.73m2 以上あるいはGFR 30 ml/min/1.73m2 未満で検討しても結果は変わらない。
GLP-1作動薬による GFR decline 抑制のエビデンスは限られている。

ベースラインのHbA1C、血圧、体重で補正しても、renal outcome 減少は認められる。
Semaglutideを使ったSUSTAIN試験では、プラセボに比べ、composite renal outcome 36% 減少が報告された。
腎保護作用の要因として、Inflammation や oxidative  stress の改善が想定されている。

Mann JFE et al. Liraglutide and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):839-848.

de Boer IH. A New Chapter for Diabetic Kidney Disease. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):885-887. 

GLP-1はソマトスタチン分泌を介してグルカゴン分泌を抑制する。

GLP-1受容体作動薬では低血糖が少ないため、GLP-1が低血糖ではグルカゴン分泌を抑制しないという仮説が建てられていた。 予想に反して、マウスの膵臓韓流実験で、GLP-1は低グルコース濃度でもソマトスタチン分泌を促進しグルカゴン分泌を抑制した。

まとめ
GLP-1はグルカゴン分泌を抑制するが、GLP-1受容体作動薬では低血糖は起こりにくい。
インスリン、ソマトスタチンは、グルカゴン分泌を抑制する。
GLP-1が低グルコース濃度で、ソマトスタチン分泌を促進せず、グルカゴン分泌抑制しないという仮説をたてていた。

予想に反し、膵臓灌流実験の低グルコース濃度 (9 mg/dl、27 mg/dl) でも、GLP-1はソマトスタチン分泌を促進し、グルカゴン分泌を抑制した。
GLP-1によるグルカゴン分泌抑制は、somatostatin receptor 2 (SSTR2) 阻害薬により解除される。

GLP-1は、インスリン分泌を1.5 mM グルコースでは促進せず、6 mMグルコースで促進する。

ソマトスタチン分泌 somatostatin tone は神経支配を受けている。
膵臓灌流モデルでは神経が切除されるため、ソマトスタチンが低グルコース濃度でも分泌された可能性がある。1) 

Rorsmanらのグループは、GLP-1のα細胞に対する直接作用を報告し、GLP-1のグルカゴン分泌抑制にソマトスタチンは関与しないとしている 。
2, 3)
・α細胞にGLP-1受容体が発現しているが、β細胞の発現量の0.2%程度と少ない。
・グルカゴン分泌はGLP-1で抑制され、アドレナリンで促進される。cAMPのわずかな上昇はグルカゴン分泌を抑制し、大幅な上昇はグルカゴン分泌を促進する。
・膵島をGLP-1で1時間培養後、ソマトスタチン分泌は刺激されず、SSTR2阻害薬は、GLP-1のグルカゴン分泌抑制に影響しない。2)

1) Ørgaard A. Holst JJ. The role of somatostatin in GLP-1-induced inhibition of glucagon secretion in mice. Diabetologia. 2017 May 27.

2) De Marinis YZ et al. GLP-1 inhibits and adrenaline stimulates glucagon release by differential modulation of N- and L-type Ca2+ channel-dependent exocytosis. Cell Metab. 2010 Jun 9;11(6):543-553.

3) Zhang Q et al. Role of KATP channels in glucose-regulated glucagon secretion and impaired counterregulation in type 2 diabetes. Cell Metab. 2013 Dec 3;18(6):871-82.  

プロフィール

N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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