メトフォルミンはグルカゴンによる糖放出を抑制する。

メトフォルミンは、 AMP-activated protein kinase (AMPK) を介して、Hepatic glucose production (HGP) を抑制すると考えられていたが、AMPK catalytic subunits 欠損マウスでもHGP 抑制が認められ、AMPKを介さない経路が注目されていた。1)   
Miller らは、メトフォルミンがグルカゴンによる糖放出を抑制することを明らかにした。

またメトフォルミンは腸管内の胆汁を増加させ、GLP−1分泌を促進させることが、2010年、Drucker らにより示されている。


メトフォルミンはグルカゴンによる糖放出を抑制する。
メトフォルミンは、ミトコンドリアのcomplex Iに作用し、細胞内cAMPを蓄積させる。
Adenylate Cyclase 活性、PKA活性が低下し、PKAのターゲットとなるタンパク質のリン酸化が抑制される。
グルカゴン受容体は、G protein-coupled receptor で、Adenylate Cyclase を活性化する。
メトフォルミンは、Adenylate Cyclase 活性、PKA活性低下を介して肝細胞で、グルカゴンによる糖放出を抑制する。2)
 
AMPK は AMP/ATP 比の変化に反応して活性化するため、メトフォルミンにより活性化される。
Thus, AMPK is activated in response to a variety of metabolic stresses that typically change the cellular AMP/ATP ratio caused by increasing ATP consumption or reducing ATP production, as seen following hypoxia, glucose deprivation, and inhibition of mitochondrial oxidative phosphorylation. 1) 
 
メトフォルミンはGLP-1 sensitizer であり、enhancer である。
マウスでの結果、メトフォルミンはGLP-1 濃度を増加させる。(In vitro ではGLP-1を増やさない)
L細胞特異的にGLP-1を分泌させる(K細胞には影響しない)
 
メトフォルミンは、apical sodium-dependent bile acid transporter を抑制するため、腸管で胆汁の濃度を上昇させる。胆汁は、L細胞の、G protein-coupled receptor TGR5で sensing されGLP-1が分泌される。
 また、メトフォルミンがDPP4活性を抑制することも報告されている。(これもin vitroでは抑制しない)
 
一方、膵島でGLP-1受容体 (GLP1-R)、GIP受容体、PPARα のmRNA発現を増加させる。(GLP1Rは~1.5倍程度)メトフォルミンによるGLP1-R 発現増加は、PPARα 活性抑制とPPARα 欠損マウスで認められないため、PPARα 依存性の経路である。AMPK 抑制では影響を受けない。
 
1. Marc Foretz et al. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state J Clin Invest. 2010;120(7):2355–2369.

2. Miller RA, Chu Q, Xie J, Foretz M, Viollet B, Birnbaum MJ. Nature. 2013 Feb 14;494(7436):256-60. Biguanides suppress hepatic glucagon signaling by decreasing production of cyclic AMP.

3. Koch L. Nat Rev Endocrinol. 2013 Mar;9(3):132 Basic research: new metformin mechanism elucidated in vitro and in vivo.

4. Maida A, Lamont BJ, Cao X, Drucker DJ. Diabetologia. 2011 Feb;54(2):339-49. Metformin regulates the incretin receptor axis via a pathway dependent on peroxisome proliferator-activated receptor-α in mice.

5. Cho YM, Kieffer TJ. Diabetologia. 2011 Feb;54(2):219-22. New aspects of an old drug: metformin as a glucagon-like peptide 1 (GLP-1) enhancer and sensitizer.

6. Thomas C. et al. Cell Metab. 2009 Sep;10(3):167-77. TGR5-mediated bile acid sensing controls glucose homeostasis.



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N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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