GABAとα細胞

GABA受容体活性化により、β細胞でクロライドが流出、α細胞でクロライドが流入する。
TypeA GABA受容体 (GABAAR) は、α細胞、β細胞ともに発現している。
他のクロライド流入型 (chloride-intruding)、クロライド排出型 (chloride-extruding)トランスポーターの発現の違いから、細胞内クロライド濃度は、β細胞で高く、α細胞では低い。
GABAARの活性化により、β細胞でクロライドが流出し、細胞膜の脱分極によりカルシウムが流入、インスリン分泌が促進される。
α細胞では、GABAARの活性化により、クロライドが流入し、膜の過分極によりカルシウム流入が抑制され、グルカゴン分泌が低下する。1)

インスリンはGABAARのトランスロケーションを介してグルカゴン分泌を抑制する。
インスリンは、α細胞で、インスリン受容体を介してAktを活性化し、GABAAR を細胞膜にトランスロケーションさせる。インスリンはGABAAR 活性化によりグルカゴン分泌を抑制する。2)

1型糖尿病モデルマウスでは、GABAシグナルが低下、mTORが活性化するため、α細胞が増殖する。
STZ処置したマウスのβ細胞で、GADとGABARの発現が低下、α細胞ではGABARの発現は低下しない。
β細胞から分泌されるGABAが低下するため、GABA受容体を介したCl-の流入が減少、Ca2+の流入が増加、mTORが活性化し、α細胞が増殖する。
STZ処置マウスへのGABA投与は、α細胞の細胞質内カルシウム濃度とp-mTOR 活性を低下させ、STZ処置後のα細胞の増殖を抑制する。

1) Feng Alte al. Paracrine GABA and insulin regulate pancreatic alpha cell proliferation in a mouse model of type 1 diabetes Diabetologia. 2017 Jun;60(6):1033-1042. doi: 10.1007/s00125-017-4239-x. 

2) Xu E, Kumar M, Zhang Y, Ju W, Obata T, Zhang N, Liu S, Wendt A, Deng S, Ebina Y, Wheeler MB, Braun M, Wang Q. Intra-islet insulin suppresses glucagon release via GABA-GABAA receptor system.Cell Metab. 2006 Jan;3(1):47-58.


グルカゴン分泌とSGLT2

 α細胞では、グルコース濃度が低くKATP channel活性が抑制されず、チャネルが開いた状態で、P/Q-type Ca channelが開き、グルカゴンが分泌される。

まとめ
α細胞で、グルコースが取り込まれATP/ADP比が変化しKATP channel がコントロールされる。
低濃度グルコースでKATP channel 活性は低めで完全に抑制されず、P/Q-type Ca channel が開きカルシウムが流入し、グルカゴンが分泌される。
高濃度グルコースで
KATP channelは完全に抑制され、P/Q-type Ca channel 活性は抑制されグルカゴン分泌は減少する。
1, 2)

"ATP-sensitive potassium (KATP) channel. In the presence of low levels of glucose, the activity of the KATP channel is low, which allows Ca2+ entry through P/Q-type channels, resulting in glucagon secretion. At high glucose concentrations, the activity of the KATP channel is fully suppressed, preventing the activation of P/Q-type Ca2+ channels and thereby reducing glucagon secretion." 1)


これまでα細胞のグルコース取り込みはGLUT1が担っていると考えられていた。1)
最近、α細胞に、SGLT1、SGLT2が発現していることが明らかになった。3)

2型糖尿病ではSGLT2発現が低下しグルカゴン発現が増えている。

SGLT2 阻害薬ダバグリフロジンは、単離ヒト膵島、マウス膵島でグルカゴン分泌を促進する。

マウスにダバグリフロジを投与すると血中グルカゴン値の上昇が認められる。

ダパグリフロジンにより分泌が亢進したグルカゴンは、tolbutamide により抑制される。

Thorens らは1)、SGLT1、GLUT1というcotransporterが存在するにもかかわらず、SGLT2の阻害が、なぜグルカゴン分泌に結びつくのかという疑問を呈しています。

追記(2015/11/12)
KATP channel からみたインスリンおよびグルカゴン分泌 4)
ATP/ADP比上昇により、KATP channel が抑制され閉じる。
 ↓             
α細胞            β細胞
グルカゴン分泌抑制     インスリン分泌惹起

KATP channel を閉じるトルブタミドはSGLT2阻害薬によるグルカゴン分泌を抑制する。


1. Hattersley AT, Thorens B. Type 2 Diabetes, SGLT2 Inhibitors, and Glucose Secretion. N Engl J Med. 2015 Sep 3;373(10):974-6. doi: 10.1056/NEJMcibr1506573.

2. Zhang Q, Ramracheya R, Lahmann C, Tarasov A, Bengtsson M, Braha O, Braun M, Brereton M, Collins S, Galvanovskis J, Gonzalez A, Groschner LN, Rorsman NJ, Salehi A, Travers ME, Walker JN, Gloyn AL, Gribble F, Johnson PR, Reimann F, Ashcroft FM, Rorsman P. Role of KATP channels in glucose-regulated glucagon secretion and impaired counterregulation in type 2 diabetes. Cell Metab. 2013 Dec 3;18(6):871-82.

3. Bonner C et al. Inhibition of the glucose transporter SGLT2 with dapagliflozin in pancreatic alpha cells triggers glucagon secretion. Nat Med. 2015 May;21(5):512-7.

4. α細胞では、KATP channel の閉鎖がグルコースによるグルカゴン抑制に重要

5. ATP 感受性K+(KATP)チャネル制御の 機能構造的理解 薬理誌(Folia Pharmacol. Jpn.)126,311~316(2005)



α細胞では、KATP channel の閉鎖がグルコースによるグルカゴン抑制に重要

α細胞で、グルコースが代謝され、ATP/ADP 比が上昇し、KATP channelが抑制(閉鎖)されることが、グルコースによるグルカゴン分泌抑制に必要であることが示されている。(Zhang Q et al., Cell Metab. 2013)

その根拠として
① Mannoheptulose は、グルコースのリン酸化を抑制する。
単離したα細胞で、Mannoheptulose 添加すると、グルコース1 mMに比べた、6 mMでのグルカゴン分泌抑制がみとめられなくなる。
② Mitochondrial uncoupler、FCCP添加でも同様である。
③ Torbutamideが、グルカゴン分泌を抑制し、Diazoxide がその効果を打ち消す。
 
α細胞で、KATP channelの閉鎖が、グルカゴン分泌抑制となる理由
α細胞の活動電位は、voltage-gated Na + channel に依存している。
グルコースによりKATP channelが抑制され、membrane depolarizationが生じ、voltage-gated Na + channel の活動電位高さが抑制される。
 
グルカゴン分泌 (exocytosis) は、voltage-gated Ca channel を介したカルシウム流入に依存している。
voltage-gated Na + channel の活動電位高さが抑制された結果、voltage-gated Ca channelが inactivate される。
 
KATP channel の閉鎖は、β細胞でインスリン分泌となり、α細胞でグルカゴン分泌抑制となる。
KATP channel はそれぞれの細胞で別々の役割 (dual role) を担う。
 
生理的には、インスリンとソマトスタチンのパラクラインによるグルカゴン分泌抑制も重要である。
SSRT2 agonist はグルカゴン分泌を抑制する。
β細胞から分泌されるGABAもグルカゴン分泌を抑制する。
 
Zhang Q, Ramracheya R, Lahmann C, Tarasov A, Bengtsson M, Braha O, Braun M, Brereton M, Collins S, Galvanovskis J, Gonzalez A, Groschner LN, Rorsman NJ, Salehi A, Travers ME, Walker JN, Gloyn AL, Gribble F, Johnson PR, Reimann F, Ashcroft FM, Rorsman P. Cell Metab. 2013 Dec 3;18(6):871-82.  Role of KATP channels in glucose-regulated glucagon secretion and impaired counterregulation in type 2 diabetes.

感想
電気生理の実験結果が難解でした。KATP channel がα細胞とβ細胞で役割を変えている点が興味深い点です。
この論文のauthor、Rorsman 先生が5月の糖尿病学会で、グルカゴンルネッサンスのセッションで講演されます。
 
 



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α細胞に対するGLP-1の直接作用

アログリプチン(ネシーナ)の講演会では、インクレチン関連薬の発売以後、グルカゴン抑制効果について注目されていました。α細胞のGLP-1受容体はβ細胞の0.2%程度で、発現量が少ないものの、GLP−1はインスリン、ソマトスタチンとは独立して、グルカゴン分泌を抑制することが報告されていました。

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グルカゴン分泌のメカニズム(3)

グルカゴン分泌では以下の3つのメカニズムが提唱されている。
 
1. グルコースは、膵外でsensing され、ニューロンを介してα細胞にフードバックされる。
2. インスリン、Zn2+, γ-aminobutyric acid (GABA), somatostatin により抑制される。(Paracrine)
3. α細胞によるglucose sensing がある。
 
1. Glucose Control of Glucagon Secretion: There Is More to It Than KATP Channels Diabetes May 2013 vol. 62 no. 5 1391-1393

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グルカコン分泌(2)

糖尿病とグルカゴン分泌
生理学的にはグルコースはグルカゴン分泌を抑制するが、糖尿病では、血糖が高くてもグルカゴン分泌が抑制されない。 

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グルカゴン分泌 (1)

グルコースはグルカゴン分泌を抑制する。α細胞で、グルコースがグルコキナーゼにより代謝されることが必要。


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N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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