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インスリンペプチドは膵外のリンパ組織でもCD4+ T cell に認識されている。

NODマウスの antigen presenting cell (APC) では、MHC class II molecule であるI-Ag7が、インスリン B鎖12-20アミノ酸のペプチド (B:12-20) をCD4+ T cell に提示する。その結果、CD4+ T cell が活性化される。これらの細胞により、ほかのβ細胞のペプチドを認識するCD8+ T cell の活性化が開始される。活性化CD8+ T cell は、β細胞を傷害する。MHC class II molecule-DQ8は1型糖尿病リスクと関連し、I-Ag7と同様の結合特異性をもつ。
live imaging により、CD4+ T cellが (B:12-20)を、膵臓のリンパ組織だけでなく全身のリンパ組織でも認識していることが示された。

分泌されなかったインスリン顆粒はLysosome に取り込まれる。インスリン顆粒と融合したLysosome をcrinosome と呼び、crinosomeの中でインスリンはペプチドに分解される。Wanらは、インスリン顆粒でなくcrinosome の中に1型糖尿病の原因となるインスリンペプチドが十分な量で存在することをあきらかにした。

インスリンペプチドの静脈内投与は、APCを速やかにリンパ節へ移動させる。
糖負荷試験により、インスリンの fragment はβ細胞から体循環に放出される。その結果、全身のリンパ組織でCD4+ T cell が活性化される。

Peptide secretion triggers diabetes
https://www.nature.com/articles/d41586-018-05710-z?utm_source=twt_na&utm_medium=social&utm_campaign=NNPnature

Wan X et al. Pancreatic islets communicate with lymphoid tissues via exocytosis of insulin peptides. Nature. 2018 Jul 18. doi: 10.1038/s41586-018-0341-6. [Epub ahead of print]

Creusot RJ, Postigo-Fernandez J, Teteloshvili N. Altered Function of Antigen-Presenting Cells in Type 1 Diabetes: A Challenge for Antigen-Specific Immunotherapy? Diabetes. 2018 Aug;67(8):1481-1494. doi: 10.2337/db17-1564.
Antigen presenting cells (APC)は、Dendritic cell subsets、Macrophages、B cells、Lymph node stromal cells、Liver sinusoidal cells などから生じる。

DiMeglio LA et al. Type 1 diabetes. Lancet 2018; 391: 2449–62

1型糖尿病のneoepitope とautoreactive T cell

学術講演会の1型糖尿病のシンポジウムでは、Roep先生が、neoepitope の講演をされていた。neoepitopeはタンパク質翻訳後、スプライシングの異常やタンパク質の修飾により生じる

まとめ
1型糖尿病の自己抗原 1)
<膵島に存在する分子 naive autoantigen>
・insulin (NOD マウスでは B:9-23)
・proinsulin
・islet-specific glucose-6-phosphatase catalytic subunit–related protein (IGRP)
・Zinc transporter 8 (ZnT8)
・islet-amyloid polypeptide (IAPP)
・GAD65
・tyrosine phosphatase–like insulinoma- associated antigen 2 (IA-2)

<Neoepitope (アミノ酸への翻訳以後の修飾 post translational modification) 1)
・insulin A chain epitope
・defective ribosomal insulin gene product (DRiP) 
インスリンの翻訳開始部位の変異により生じる。thapsigarginは、ER内部のカルシウムを低下させERストレスを誘発する。DRiPは、thapsigargin による実験的なER ストレスで増加する。古典的なER stress では、misfolded proteins が増加する。
2)
・Tissue transglutaminase (tTG) substrate 
グルテンを脱アミド化した生成物が1型糖尿病感受性 HLA-DQ8cis/trans molecule と結合してautoantigen となる。
4)
・InsB30-C13
脱アミド化されたInsB30-C13はHLA-DQ2cis、HLA-DQ2trans、HLA-DQ8trans、HLADQ8cis全てと結合能を示す。
4)

1型糖尿病患者では制御性T細胞(Treg) の機能異常やエフェクターT細胞(Teff)の抵抗性があり、末梢での寛容(peripheral tolerance)に障害が認められる。1)

1型糖尿病患者のautoreactive T cells はproinflammatory cytokine profilesを示し、健常者では regulatory profilesを示す
InsB30-C13 対するautoreactive T cell は、1型糖尿病患者、健常者ともに存在する。
autoreactive T cellの反応は、1型糖尿病ではIFN-γを、健常者ではIL10を分泌する。4)

1型糖尿病のリスク遺伝子は免疫制御に関連する。
PTPN22 (encoding protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22) TCR signaling コントロール
CTLA4 (encoding cytotoxic T lymphocyte–associated protein 4) T 細胞の反応抑制
IL2RA (encoding the IL-2 receptor α-chain, IL-2Rα) Treg の反応と機能のコントロール

1. Pugliese A. Autoreactive T cells in type 1 diabetes. J Clin Invest. 2017 Aug 1;127(8):2881-2891.

2. Kracht MJ et al. Autoimmunity against a defective ribosomal insulin gene product in type 1 diabetes. Nat Med. 2017 Apr;23(4):501-507.

3. Wei J, Yewdell JW. Autoimmune T cell recognition of alternative-reading-frame-encoded peptides Nat Med. 2017 Apr 7;23(4):409-410.

4. van Lummel M, Duinkerken G, van Veelen PA, de Ru A, Cordfunke R, Zaldumbide A, Gomez-Touriño I, Arif S, Peakman M, Drijfhout JW, Roep BO. Posttranslational modification of HLA-DQ binding islet autoantigens in type 1 diabetes. Diabetes. 2014;63(1):237–247.

5. James EA, Pietropaolo M, Mamula MJ. Immune Recognition of β-Cells: Neoepitopes as Key Players in the Loss of Tolerance. Diabetes. 2018 Jun;67(6):1035-1042.
Neoepitopeの総説(Diabetes)

6. Strollo R, Vinci C, Napoli N, Pozzilli P, Ludvigsson J, Nissim A. Antibodies to post- translationally modified insulin as a novel biomarker for prediction of type 1 diabetes in children. Diabetologia 2017;60:1467–1474
Posttranslational modification により酸化インスリンに対する抗体が1型糖尿病発症前から認められる。


1型糖尿病で、異なるopen reading frame で読み込まれたインスリン遺伝子由来のペプチドが抗原性をしめす。

インスリン遺伝子がリボゾームで異なるopen reading frameで読み込まれ生じたタンパク(defective ribosomal products, DRiP) は、プロテアソームで分解されペプチドとなりendoplasmic reticulum に移動する。

DRiP は、MHC class II molecule HLA- DQ8cis、HLA-DQ8trans および MHC class I molecule HLA-A2と結合能を示す
DRiPはCD8+ T cell のターゲットとなる。

Kracht MJ et al. Autoimmunity against a defective ribosomal insulin gene product in type 1 diabetes. Nat Med. 2017 Apr;23(4):501-507. 

Wei J, Yewdell JW. Autoimmune T cell recognition of alternative-reading-frame-encoded peptides Nat Med. 2017 Apr 7;23(4):409-410. 

#1型糖尿病の成因 # Etiology of T1DM #DRiP 2018/06/03 改定

プロフィール

N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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