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dulaglutide と認知機能

RIWIND はプラセボとdulaglutide の比較試験、ベースラインの認知機能試験に比べ 1·5 SD 以上の低下を ‘exploratory primary cognitive outcome’とした。

フォローアップ5.4年、dulaglutide では、HR 0.86 で認知機能低下 cognitive impairment が抑制された。

Cukierman-Yaffe T et al. Effect of dulaglutide on cognitive impairment in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND trial. Lancet Neurol. 2020 Jul;19(7):582-590.

Dulaglutide は脳梗塞発症を抑制するかもしれない。(REWIND)

Dulaglutide1.5 mg/week とプラセボの比較、フォローアップ5.4年
脳梗塞 ischemic stroke のハザード比HR 0.75 p=0.014
障害の程度 degree of disabilityには有意差なし。脳出血には効果は認められなかった。

媒介分析 Mediation analysis では、脳梗塞抑制への寄与はA1Cの低下が約半分、収縮期血圧の低下が14%で、この二つ以外の要因以外が多くを占める。

GLP-1受容体作動薬では以下のような小血管、大血管への直接作用が報告されている。
・微小血管循環の増加 "increase microvascular recruitment and blood flow”
・血管平滑筋増殖の抑制
・酸化ストレス減少
・一酸化窒素 Nitric oxide 増加
・頸動脈内膜中膜肥厚抑制

The effect of dulaglutide on stroke: an exploratory analysis of the REWIND trial

dulaglutideは尿アルブミンを低下させる REWIND

REWIND は、dulaglutide (1·5 mg) とプラセボの比較、フォローアップ5.4年、主要心血管アウトカムはdulaglutide HR 0.88 p=0.026 有意に低下した。セカンダリーアウトカムは微小血管症で、そのうち腎症の複合アウトカムは、マクロアルブミン尿の出現(UACR >300 mg/gCre)、ベースラインからeGFR 30% 以上低下、腎代替療法とされた。dulaglutide は、腎複合アウトカムを有意に低下させた。HR 0·85, p=0·0004

マクロアルブミン尿の出現 HR 0.77 p<0.0001
ベースラインからeGFR 30%以上低下 HR 0.89 p=0.67
腎代替療法 chronic renal replacement therapy 0.75 p=0.39

dulaglutideは、eGFR 30%以上低下の有意な抑制を示せなかった。eGFR 40%以上低下 HR 0.70 p=0.0004、eGFR 50%以上低下 HR 0.56 p=0.0002という結果があり、dulaglutide が腎機能の維持に働いている可能性はある。

腎保護作用は血糖値改善、血圧低下だけではなく、炎症の改善、酸化ストレスの軽減、血管内皮機能の維持による。アルブミン尿の減少は、腎臓の血管内皮細胞への直接作用を反映しているかもしれない。

Gerstein HC et al. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2019 Jun 7.

Verma S, Mazer CD, Perkovic V. Is it time to REWIND the cardiorenal clock in diabetes? Lancet. 2019 Jun 7.


dulaglutide と心血管アウトカム REWIND

dulaglutide (1·5 mg) とプラセボの比較、フォローアップ5.4年、主要心血管アウトカムはdulaglutide HR 0.88 p=0.026 有意に低下、全死亡 は、HR 0.9 有意差なし。

ベースラインのA1C7.2%、罹病歴9.5年、
期間中のA1C、体重、収縮期血圧、心拍数の差 (overall least-square means difference)
A1C -0.61%
体重 -1.46kg
収縮期血圧 -1.70 mmHg
心拍数  +1.87

他のトライアルに比べ心血管疾患の既往のある参加者は31%で少なく、プラセボの心血管事象も2.7/100 person-years と低い。(他のトライアルでプラセボの同様のアウトカムは3.9%かそれ以上)

心血管事象 (100 person-years)
                                          dulagltide       プラセボ     HR
心血管疾患既往あり             3.7                  4.2                  0.87
心血管疾患既往なし         1.7                  2.0                0.87

心血管疾患の既往がない場合でも、dulaglutide はアウトカムに対して有効性を示している。
”The study enrolled the largest primary prevention cohort as far as we are aware thus far, and showed no heterogeneity in efficacy relative to those with established atherosclerotic vascular disease.”2)

REWINDでは、他のトライアルに比べフォローアップ期間が5.4年と長く、女性の比率が46%と高くベースラインのmedian A1Cが7.2%と低い。

GLP-1受容体作動薬では、血管内皮機能や虚血時の血管内皮反応の改善、動脈硬化の進展抑制、血管の炎症や血管収縮の改善が示されている。1)

1 Gerstein HC et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial Lancet. 2019 Jun 7.

2 Verma S, Mazer CD, Perkovic V. Is it time to REWIND the cardiorenal clock in diabetes? Lancet. 2019 Jun 7.

プロフィール

N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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