アラキドン酸の代謝産物 20-HETEは、autocrine および paracrine によりFFR1 (GPR40) を活性化する。

GPR40は、ライガンドの刺激によりPhospholypase C (PLC) を活性化する。PLC は、Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) を diacylglycerol (DAG) と inositol trisphosphate (IP3) に加水分解する。
IP3の増加は、ER からカルシウム誘導のトリガーとなり、インスリン小胞の開口放出が促進される。
DAG/PKC、PKD 経路もインスリン開口放出に関与する。1)

GPR40 のライガンドをスクリーニングした結果、20-hydroxyeicosatetraenoic acid (20-HETE)が見出された。FFAR1を強発現させたCOS-1細胞で、20HETE はパルミチン酸、リノール酸、α-linoleic acid よりも細胞内カルシウム濃度を増加させる。

β細胞では、グルコース濃度依存性に20-HETE が産生される。
グルコース刺激によりβ細胞内のカルシウム濃度が上昇、phospholipase A2 が活性化されリン脂質からアラキドン酸が合成される。cytochrome P450-dependent ω-hydroxylase によりアラキドン酸が 20-HETEに変換される。(論文内に図があります。)
β細胞で、20-HETE は autocrine、paracrine により GPR40を介してインスリン分泌を増強する。2)

1. Prentki M, Matschinsky F M, Madiraju SR, Metabolic signaling in fuel- induced insulin secretion. Cell Metab. 18, 162-185 (2013).
脂肪酸がインスリン分泌を増強する機構はこちら

2. Tunaru S et al. 20-HETE promotes glucose-stimulated insulin secretion in an autocrine manner through FFAR1. Nat Commun. 2018 Jan 12;9(1):177.
 

PKD1の基礎的なまとめ

<インスリン分泌とPKD1(Cell 2009)>
MAPKp38δを欠失させたマウスではインスリン分泌が増強されていた
カルシウム流入以降のインスリン開口放出 exocytosis が亢進していることが示された。
 
MAPKp38δで、phenylalanine324 をserine に置換した(F324S) constitutive active form を作成し、kinase assay を行ったところ、PKD1 が最も頻回に検出されてきた。
 
アセチルコリンアナログ、carbacolは、PKD1をactivate する。
MAPKp38δは、carbacol によるインスリン分泌を阻害している。1)
INS-1細胞で、RNAiによりPKD1 knock down を行うと、カルバコール刺激によるインスリン分泌がブロックされる。
 
PKD1は、PKC、DAGにより、リン酸化される。2)

まとめ
MAPKp38δは、PKD1を抑制している。
MAPKp38δを欠失させたマウスでは、PKD1への抑制が解除され、インスリン分泌が増強する。
アセチルコリンによるインスリン分泌増強は、PKD1を介している。
(2013_0618追記)
 
1. Regulation of PKD by the MAPK p38δ in Insulin Secretion and Glucose Homeostasis Cell 136, 235–248, January 23, 2009
http://www.cell.com/retrieve/pii/S0092867408014931
 
2. PKD at the crossroads of DAG and PKC signaling Trends in Pharmacological Sciences, Volume 27, Issue 6, 317-323, 1 June 2006
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165614706001040
 
The DAG–PKC–PKD signaling network
http://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S0165614706001040-gr2.jpg

Major PKD signaling pathways and the cellular responses attributed to them.


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GPR40は、Gαq/11、DAG、PDK1を介してグルコース応答性インスリン分泌の第2相を増強する。

GPR40下流のシグナリングをGPR40欠損マウスでの検討した論文です。(Diabetologia 10月号)
長鎖脂肪酸(オレイン酸)→ GPR40 →Gαq/11、DAG、PDK1→F-actin depolimerization→グルコース応答性インスリン分泌第2相の増強となる。2月のLancet の記事で、GPR40の下流はPKCとなっていたが、PKD1が重要な役割をはたしている。

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GPR40作動薬のインスリン分泌機構(PLC-DAG, IP3- PKCを介する)

GPR40受容体作動薬は、第2相試験で、グリメピリド2-4㎎と同等の血糖降下作用を示し(HbA1C -0.9%)、低血糖は少ない。非常に期待される薬だと思います。
GPR40受容体は、アセルチコリン受容体と同様にヘテロ三量体GタンパクGqとカップルし、Phospholipase Cの活性化を介してインスリン分泌に働く。

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GPR40作動薬 TAK-875 は、グリメピリドと比べ同等のHbA1C低下を示し、低血糖は少ない。(Phase 2 study)

Free fatty acid receptor 1 (FFAR1) は、G-protein-coupled receptor 40 (GPR40) としても知られている。
GPR40作動薬、TAK-875は、phase 2 study で、ベースラインHbA1C8.4%から約1%低下させ、グリメピリド (2-4 mg) と同等であった。低血糖はプラセボと同程度、グリメピリドより少ない。

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N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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