低カロリー食と通常食のサイクルが膵島細胞をリブログラミンクし、β細胞を増殖させる。

糖尿病モデルマウスで、低カロリー食4日間と通常食を繰り返した結果、インスリン分泌が回復し約60日後に血糖値が正常値に近づいた。PCNA陽性のβ細胞が認められ、β細胞数は増加した。

糖尿病のないマウスで、低カロリー食の期間にβ細胞数が減少するが、PCNA陽性β細胞は増加し、通常食で通常レベルにもどる。α細胞数は変化しない。低カロリー食、通常食の期間中、PDX-1とグルカゴンが共染色される non-α/β cell が増加する。

低カロリー食と通常食のサイクルにより、PDX-1、Ngn3、MafA、Foxo1など膵島分化に重要な遺伝子の発現が促進される。発現が誘導された Ngn3遺伝子陽性細胞からインスリン陽性細胞へ分化することが lineage tracing により確かめられた。
低カロリー食と通常食のサイクルが膵島細胞のリブログラミングを誘導する。

低カロリー食では、血中IGF-1値が低下する。
腸管や血球系細胞のself-renewalでは、低カロリー食による IGF-1 の低下、その結果として adenyl cyclase を介した PKAおよびmTORの抑制が重要であると報告されている。

1型糖尿病患者5人で、低カロリー食5日後に血中IGF-1値はベースラインに比べ抑制された。
健常者および1型糖尿病患者の膵島を低カロリー食を模した培養液で36時間培養した結果、通常培養液に比べ、インスリン、Ngn3発現は増加、PKA、mTOR活性は抑制される。

低カロリー食と通常食のサイクルによる膵島細胞のリブログラミンクとβ細胞増加は、IGF-1抑制とPKA、mTOR活性の低下を介している可能性がある。

Cheng CW et al. Fasting-Mimicking Diet Promotes Ngn3-Driven β-Cell Regeneration to Reverse Diabetes.Cell.  2017 Feb 23;168(5):775-788.e12. doi: 10.1016/j.cell.2017.01.040.

Cheng CW et al. Prolonged fasting reduces IGF-1/PKA to promote hematopoietic-stem-cell-based regeneration and reverse immunosuppression. Cell Stem Cell. 2014 Jun 5;14(6):810-23. doi: 10.1016/j.stem.2014.04.014.

Yilmaz ÖH ER al. mTORC1 in the Paneth cell niche couples intestinal stem-cell function to calorie intake. Nature. 2012 Jun 28;486(7404):490-5. doi: 10.1038/nature11163.

朝食をとることが、2型糖尿病の食後血糖管理には望ましい。

2型糖尿病、22人のクロスオーバースタディ、朝食摂取に比べ、朝食の未摂取では、昼食後、夕食後の血糖値が高く、インスリン、intact GLP-1が低い。グルカゴン、遊離脂肪酸は高くなる。
朝食をきちんとることが2型糖尿病の食後血糖低下の良い方法となる。

“Breakfast consumption could be a successful strategy for reduction of PPHG in type 2 diabetes."

Daniela Jakubowicz at al. Fasting Until Noon Triggers Increased Postprandial Hyperglycemia and Impaired Insulin Response After Lunch and Dinner in Individuals With Type 2 Diabetes: A Randomized Clinical Trial Published online before print July 28, 2015, doi: 10.2337/dc15-0761

コーヒーの摂取は糖尿病発症を低下させる。

250ml以上のコーヒーを10年間摂取すると、糖尿病発症リスクは54%低下する。
コーヒーの抗炎症効果のある成分によると考えられる。


アボガドはLDLコレステロール、LDL particle 数、small dense LDL コレステロールを減少させる。

アボガド1日1個を含んだ moderate-fat diet は同脂肪量のオレイン酸を含んだ食事に比べ、LDLコレステロール、LDL particle 数、small dense LDL コレステロールを減少させた。
 
アボガドに含まれる不飽和脂肪酸、植物ステロール(phytosterol)、線維(fiber) の効果と考えられる。
 
飽和脂肪酸の低い食事で大豆タンパク、アーモンドが、マイルドにLDLコレステロールを上昇させるが、small dense LDLを低下させるという報告もある。
 

 

動脈硬化モデルマクスで、低炭水化物高脂肪食は、動脈硬化を進行させる。

極端な低炭水化物食が推奨されない根拠となる動物実験のデータです。
 
動脈硬化モデル、アポE欠損マウスで、6週間の低炭水化物高脂肪食 (LCHF) は、通常食に比べ、動脈硬化を進行させる。
 
LCHF では、循環血液中の 血管内皮前駆細胞 (Sca1+ Flk1+) の数が減少している。
LCHF は、血管内皮前駆細胞 で、Aktのリン酸化を抑制する。
 
Akt リン酸化は血管内皮前駆細胞の mobilization、 proliferation、survival に重要であることが知られている。
 


ナトリウム、カリウム排泄量と高血圧、死亡率、心血管イベント

ナトリウム、カリウム排泄量と高血圧 1)

18カ国、102216人の解析 (PURE study)
ナトリウム排泄量と血圧は相関し、ナトリウム排泄量が1g 増えるごとに収縮期血圧 2.11 mmHg、拡張期血圧0.78 mmHg 増加する。

ナトリウム排泄量と年齢が高くなると、ナトリウム排泄量あたりの血圧上昇が大きくなる。
ナトリウム排泄量 5 g<、3-5 g、<3 gで、それぞれ収縮期血圧 2.58 mmHg/g、1.74 mmHg/g、
0.74 mmHg/g 増加する。

年齢 >55 歳、45-55歳、45歳>でそれぞれ収縮期血圧2.97 mmHg/g、2.43 mmHg/g、1.96 mmHg/g 増加する。
高血圧がある場合は2.49 mmHg/g、ない場合は1.30 mmHg/g

カリウム排泄量は、血圧と逆相関する。
高ナトリウム排泄量と低カリウム排泄量を伴っている場合は、それぞれ単独よりも血圧が高い

ナトリウム排泄量と死亡率、心血管イベント 2)
この試験で、3.7年の間に、3317人(3.3%) にcardiovascular-disease outcome  が発生。
ナトリウム排泄量が、7 g 以上および3g 未満で、4-5.99 gに比べ、cardiovascular-disease outcome  が上昇する。
カリウム排泄量が1.5 g 未満に比べ、カリウム排泄量が多ければ cardiovascular-disease outcome  のリスクが低下する。

ナトリウム排泄量3g未満でリスク上昇を示した点についての考察

この試験の大部分の参加者は心血管疾患の病歴がない。
低ナトリウム排泄量群に、糖尿病や心血管疾患の病歴のある参加者が多いが(more common)、INTERHEART Modifiable Risk Score はそろえてある。
心血管疾患の既往、がん、糖尿病、current smoking、最初2年のイベントを起こした参加者をのぞいても、解析結果に影響を与えていない。
しかし、逆の因果関係も完全に否定できず、低ナトリウム排泄量群に、糖尿病、心疾患の病歴のある参加者が多いことが、リスク上昇を説明しうるかもしれない。

コメントでは、カリウム排泄量が低いほど、ナトリウム排泄量あたりの血圧上昇がおおきくなるので、健康的な食事として、ナトリウム制限だけでなくカリウム摂取をすすめていた。4)

1. Mente A et al. N Engl J Med. 2014 Aug 14;371(7):601-11. Association of urinary sodium and potassium excretion with blood pressure.

2. O'Donnell M et al. N Engl J Med. 2014 Aug 14;371(7):612-23. Urinary sodium and potassium excretion, mortality, and cardiovascular events.

3. Mozaffarian D et al. N Engl J Med. 2014 Aug 14;371(7):624-34. Global sodium consumption and death from cardiovascular causes.


 



飽和脂肪酸(SFA) の摂取は多価不飽和脂肪酸 (PUFA) に比べ、肝の脂肪沈着が増加する。

やし油 (SFA)か、サンフラワーオイル (リノレン酸 n-6、PUFA)でできたマフィンを毎日一つ以上食べると、7週間後には、やし油のマフィン摂取で、肝臓の脂肪沈着が増えていた。
 
多価不飽和脂肪酸 は、飽和脂肪酸よりも先に酸化されやすいため、中性脂肪の基質として使われにくい。
 
動物で、不飽和多価脂肪酸にくらべ、飽和脂肪酸が、褐色脂肪の活性と熱産生 thermogenesis を低下させると報告されている。
 
Carbohydrate-induced lipogenesis をPalmitateは阻害しないが、リノレン酸は阻害する。
 


50歳から65歳までの高タンパク食は寿命が短い。65歳以上は高タンパク食がよい。

高タンパク質食が寿命を短くするという2報、高タンパク質食が
高タンパク食は寿命を短くするという2報、高タンパク食が、
① GHを介してIGF−1シグナルを活性化すること、
② 肝臓でのmTORを活性化するために寿命が短くなる。
 
食事と寿命
ヒトの食事解析1)
50歳以上のアメリカ人6381人、1日の食事を記録し、その後の寿命をみたもの。
平均的には、1823kcal、炭水化物51%、脂肪31%、タンパク質16%(アミノ酸11%)
 
高タンパク食 20%~、中等度タンパク食 10~19%、低タンパク食 10%未満で比較
50歳から65歳の高タンパク摂取では、死亡率が75%増加する。以後の18年でがんの死亡率が4倍高い。
50-65歳で、血中IGF-1値は、タンパク質摂取量と相関した。
IGF-1は、タンパク質摂取と寿命との関係にmodulatorとしてはたらいている。
 
動物性タンパク質摂取が、タンパク質摂取と全死亡率、がん死亡率と関連している。最近、赤身の肉の消費量と全死亡率、ガン関連死亡率との関連が報告されており、その結果を支持するものである。
 
65歳を超えると、逆に高タンパク食は、全死亡率、がん死亡率を減少させる。
IGF-1は高齢者にとっては重要なもの。
糖尿病では全年齢を通じて死亡率が5倍高い。
 
マウスの結果2)
マウス858匹で摂餌の組成、エネルギー量と寿命の関係を解析した。
タンパク質と炭水化物が低下すると、代償的に食事摂取が増える。
脂肪摂取が減少した際には代償的な食事増加の傾向は少ない。
タンパク質を炭水化物に置き換えて、代償的な食事摂取を制限したときに、寿命は適正化される。
 
分枝鎖アミノ酸 (BCCA) とインスリンは、mTOR活性化する。
血中BCCA/ 血糖値 比が低いとmTOR活性が低く、血中BCCA/血糖値 比が高いとmTOR活性が高い
 
寿命を延ばすのはカロリー制限でなはなく、タンパク摂取制限によるの
高タンパク食で、カロリー制限することは寿命には全く効果がない。
 
感想
サイエンス誌の解説では、「すべてのヒトに低タンパク食を推奨しているわけでない、例えば低糖質、高タンパク食で、代謝の指標が改善した報告もある」としている。3)
エネルギーの20%を超える極端な高タンパク食を長期に続けるのはよくないというデビデンスで
2. The Ratio of Macronutrients, Not Caloric Intake, Dictates Cardiometabolic Health, Aging, and Longevity in Ad Libitum-Fed Mice
 

 


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地中海食と心血管イベント抑制効果 (PREDIMED study)

心血管イベントの既往がなく糖尿病も含む集団7447人で、地中海食が低脂肪食に比べ心血管イベントを3 /1000 person per years 抑制する。(PREDIMED Study, NEJM online first)   低脂肪食では、すでに心血管イベント抑制が示されている魚の脂、オリーブオイル、ナッツを避ける設定で、低脂肪食には不利な条件でした。質の高い脂質を取るということが重要と思います。
まとめ
心血管イベントリスクが高いが既往がなく、2型糖尿病が46-50%含まれる7447人で、エネルギー制限のない地中海食にエクストラバージンオリーブオイルあるいはナッツの補充と低脂肪食の比較、4.8年のフォローアップ
 
288のプライマリーアウトカム (Major cardiovascular events) で、 
96 地中海食+エクストラバージンオリーブオイル、 93地中海食+ナッツ、109低脂肪食
地中海食は、Major cardiovascular events を 3 /1000 person per years 抑制する。
 
地中海食、オリーブオイル、くるみはそれぞれ心血管イベントリスクの減少効果が知られている。クルミは植物に含まれるオメガ3不飽和脂肪酸であるα-linoleic acid を含む。
 
<地中海食>
オリーブオイル >ティースプーン4杯/日
ナッツ         >3回/週
フルーツ       >3回/日
野菜          >2回日
Fatty fish 、シーフード、鳥肉をそれぞれ週3回は食べる
white meet をとる
食事時のワイン   >7杯/週
 
<低脂肪食>
低脂肪の食品をとる
パン、パスタ、米   >3回/日
フルーツ       >3回/日
野菜          >2回日
Lean fish とシーフード >3回/週
オリーブオイルなど食物油は取らない
Nutsは避ける
 
二つの食事で共通して避けるもの
炭酸飲料水 (soda drinks)
市販のお菓子、スイーツ、ペイストリー (commercial bakery goods, sweets, and pastries)
Spread fats
加工肉
-------------------------------------------------------------------------------------------
 
なぜオメガ3脂肪酸がよいのか
オメガ3脂肪酸は抗不整脈作用、血小板凝集抑制作用、血管拡張作用、抗増殖作用、プラーク安定化などが認められる。2)
"N-3 polyunsaturated fatty acids have antiarrhythmic effects and other beneficial effects,such as reduced platelet aggregation, vasodilation, antiproliferation, plaque-stabilisation,and a reduction in lipid action."  
 
オリーブオイルは一価不飽和脂肪酸(オレイン酸)が主体、ポリフェノールを含む。4)

α-Linoleic acid は omega-3 fatty acids で、くるみや、 Canola 西洋アブラナ、Flaxseed  亜麻などの食物油に含まれる。5)
 
低脂肪食と地中海食の違いは、低脂肪食でオリーブオイルなど食物油、オメガ3脂肪酸を含むFatty fish、ナッツ類を取らないこと。これらはすでに心血管保護効果が示されているので、これらの制限が二つの食事で心血管イベントに差が付いた理由となっており、低脂肪食は不利な条件だったと思います。今後はオメガ3脂肪酸をさけるようなスタディは倫理的に困難という印象を受けました。
 
動脈硬化学会は、伝統的な日本食が動脈硬化性疾患を防ぐとして推奨している。6)
和食に、二つの食事で共通で避けている炭酸飲料、お菓子類、加工肉を避け、オメガ3多価脂肪酸を含む品目をとりいれるのが実践しやすいやり方かと思います。
 

3. Fat and Lean Fish
Fatty fish (マグロ、サーモン、イワシ、ニシンなど)
Lean fish (ヒラメ、タラ、カレイ、スズキなど)

4. Olive oil
 
5.Omega-3 fatty acids, fish oil, alpha-linolenic acid 
 
4. 日本動脈硬化学会(編): 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版. 日本動脈硬化学会, 20
動脈硬化学会は、伝統的な日本食を推奨。「伝統的な日本食では、主に飽和脂肪酸を肉類(獣鳥)、一価不飽和脂肪酸を肉類、魚類と食物油、n-6系多価不飽和脂肪酸を食物油と大豆製品、n-3系多価不飽和脂肪酸を海産物と食物から摂取している。ただし日本食の欠点は塩分摂取量が多くなることであり、減塩を心がける必要がある。」

追記 (2016/11/7)
PREDIMED スタディ、4.8年のフォローアップの結果、オリーブオイルの摂取群でコントロールに比べ体重が、-0.48kg ( p=0·044)、 ナッツ群は-0.08kg (p=0·73)、腹囲がオリーブオイルで -0·55 cm (p=0·048)、ナッツ群で-0·94 cm (p=0·006) となった。

Estruch R et al. Effect of a high-fat Mediterranean diet on bodyweight and waist circumference: a prespecified secondary outcomes analysis of the PREDIMED randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Aug;4(8):666-76

 


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健康に年を取っていくための食事

2009年、アカゲザルで食事制限が糖尿病、心血管病、年齢関連死を減らすことが報告された。しかし2012年のNIA study では、年齢関連死は減少せず。実際、食事制限で寿命を延ばすことができるのか?という疑問に対するレビューです。(NEJM 12月27日)
NIA study では、コントロールで、自由に食事をとるのではなくある程度制限がかかっていたため、結果が再現できなかったのではという考察となっています。

まとめ
種を超えて食事を減らすと寿命がのびることが報告されている。
インスリン、IGF-1 (insulin-like growth factor) 、target of rapamaycin は栄養を感知するネットワークである。
 
WNPRC study
2009年アカゲザルを用いた20年間のスタディ結果が報告された。
自由に食事を取るコントロール群に比べ、コントロールの70%の食事をとるアカゲサルでは、年齢関連死亡が少なく、糖尿病、がん、心血管病、脳萎縮が少ない。
 
NIA study
2012年、NIA studyでは、糖尿病と癌は減少するが、心血管病、年齢関連死亡 は減少せず。
 
WNPRCでは、コントロールで自由に食事を取らせていたのに対し、NIA のコントロールは決まった食事にしており、自由に取らせるのに比べ量が制限されていた。NIA のコントロールは、WNPRより体重が少ない。
NIAでは、コントロールでWNPRCに比べ食事制限がかかっていたため、食事制限によるbenefit が示されなかった可能性がある。
 
また、二つのスタディで食事の組成が異なり、WNPRCでは蔗糖 (Sucrose) が30%, NIAでは4%で、WNPRCの方が糖尿病の発症率が高い。
 
疫学調査では、BMI、18歳からの体重増加と、心血管病、糖尿病、がんのリスク、死亡リスクが関連していることが示されている。
食事療法のbenefitは、現在のBMIによるかもしれない。カロリーだけでなく、食事の組成も重要。
 
感想
依然として食事のカロリーと内容を考えて食べることが健康で年をとっていくために重要ということでした。
Although the NIA study did not show the reduction of age-related death, caloric restriction is important for healthy aging. 

 



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プロフィール

N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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