グルタミン酸受容体拮抗薬は糖負荷試験の血糖値を改善する。

N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR)は、四量体で3つの異なるサブユニット (GluN1、GluN2、GluN3) からなる。GluN1はglycine、 GluN2はグルタミン酸の受容体で、GluN1をかならず含む。
GluN1ノックアウトマウスはインスリン分泌が亢進している。
 
NMDAR活性化は、KATP channel を活性化し、カルシウムチャネルを閉じるため、インスリン分泌を抑制する。
一方、NMDAR 拮抗薬は、細胞内カルシウムのoscillation を増強し、インスリン分泌を促進する。
 
NMDAR拮抗薬、dextromethrophan (DXM) は、dextrophan (DXO) に代謝される。
DXOは、ヒトおよびマウス膵島で、基礎インスリンを増やさずにグルコース刺激インスリン分泌 (GSIS) を増加させ、exendin-4によるGSIS を増強した。
 
DXM の長期経口投与はdb/db マウスの膵島インスリン含量、islet cell mass、血糖値を改善した。
small clinical trial で、DXMを4日間服用後の糖負荷試験では、負荷後の血糖値が低下する。
 
(Dextromethorphan hydrobromide hydrate は、鎮咳薬(商品名メジコン)として現在使われています。)
 
1. Wollheim CB, Maechler P. Beta cell glutamate receptor antagonists: novel oral antidiabetic drugs? Nat Med. 2015 Apr 7;21(4):310-1. doi: 10.1038/nm.3835.

2. Marquard J et al. Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. Nat Med. 2015 Apr;21(4):363-72. doi: 10.1038/nm.3822. Epub 2015 Mar 16.

 
 

グルタミン酸デヒドロゲナーゼとインスリン分泌

グルタミン酸デヒドロゲナーゼ(GDH) のレビューです。(Diabetes 10月号)
GDHがインスリン分泌にかなり重要であること、アミノ酸ではロイシンのみがインスリン分泌を促進すること、citrateとsuccinyl CoAからAcyl-acetateを増やす経路があり、インスリン分泌シグナルとなっていることがわかりました

まとめ
アミノ酸のなかで、ロイシンのみがインスリン分泌を促進 
ロイシンは、glutamate dehydrogenase (GDH)を 活性化する。(Allosteric activation)
GDH をallosteric に抑制するguanosine triphosphate (GTP) の結合部位をコードする遺伝子に変異があると、高インスリン血症、低血糖になる 2)。
 
Glutamate dehydrogenase (GDH)活性化によるインスリン分泌
GDHにより、グルタミン酸からα-ketoglutarateが産生され、NADH/NAD 、NADPH/NAD比が上昇
 
1. Citrate を介してAcyl-acetate産生、インスリン分泌
・NAD(P)H比があがると、isocitrate dehydrogenase が抑制され、isocitrateが増え、citrate が産生される。
・ α-ketoglutarateから、aspartate dehydrogenase によりオキザロ酢酸、aspartate aminotransferase によりピルビン酸が産生される。→citrate 産生へ→citrateはミトコンドリアの外でshort and long chain Acyl-acetate となる。Acyl-acetate はインスリン分泌シグナルとなる。3) 4)
 
2. Acetoacetate を介してAcyl-acetate産生→インスリン分泌
・α-ketoglutarateからsuccinyl CoA(TCA回路)→Acetoacetate 産生 →ミトコンドリア外で、Acyl-acetateへ →インスリン分泌シグナルとなる。 3) 4)
 
GDH は、aspartate aminotransferase、malate dehydrogenase とアフィニティが高く、heteroenzyme complex を形成する。GDHはhexamer、aspartate aminotransferaseとmalate dehydrogenase はそれぞれdimer で存在する。GDHのhexamer に、aspartate aminotransferaseとmalate dehydrogenase のdimer が1つずつ結合する。
 
NADHはミトコンドリア膜を通過しない。malate dehydrogenase はミトコンドリア内外のNADHの調節に働く。(malate shuttle)
 
1. The Complex Mechanism of Glutamate Dehydrogenase in Insulin Secretion Diabetes October 2011 vol. 60 no. 10 2450-2454 
http://diabetes.diabetesjournals.org/content/60/10/2450.extract
 
2. Hyperinsulinism and Hyperammonemia in Infants with Regulatory Mutations of the Glutamate Dehydrogenase Gene N Engl J Med 1998; 338:1352-1357
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199805073381904
 
3. A role for malonyl-CoA in glucose-stimulated insulin secretion from clonal pancreatic beta-cells. December 25, 1989 The Journal of Biological Chemistry, 264, 21608-21612.
http://www.jbc.org/content/264/36/21608.abstract
 
4. Malonyl-CoA and long chain acyl-CoA esters as metabolic coupling factors in nutrient-induced insulin secretion. March 25, 1992 The Journal of Biological Chemistry, 267, 5802-5810. 
http://www.jbc.org/content/267/9/5802.abstract


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N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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