抗PD-1抗体による1型糖尿病

Programmed cell death-1 (PD-1)は、T細胞の negative regulator で、specific ligand (PD-L1)と結合する。一部のがん細胞はPD-L1を発現し、T細胞の攻撃を逃れている。

抗PD-1/PD-L1抗体は、がん治療に用いられる。ヒト型抗ヒトPD-1モノク ローナル抗体ニボルマブ(オプジーボ®)を2014年7月4日から2016年3月31日までに使用した推定4888名中12名 (0.25%) が、1型糖尿病を発症ししている。

Iwai Y, et al. Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002.

免疫チェックポイント阻害薬使用患者における1型糖尿病の発症に関する Recommendation (日本糖尿病学会)

Hughes J et al. Precipitation of autoimmune diabetes with anti-PD-1 immunotherapy.Diabetes Care. 2015 Apr;38(4):e55-7.
抗PD-1抗体使用後、1型糖尿病を発症した5例の報告、使用後1週間から5ヶ月で発症 、血中Cペプチドは、非常に低いか感度以下、5例中3例がGAD抗体陽性、2例が自己免疫性甲状腺炎

Melati M. et al. Anti–PD-1 and Anti–PDL-1 Monoclonal Antibodies Causing Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2015 Sep; 38(9): e137-e138.
1型糖尿病を発症した2例の報告

Gaudy C. et al. Anti-PD1 Pembrolizumab Can Induce Exceptional Fulminant Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2015 Nov;38(11):e182-3.
劇症`1型糖尿病を発症した1例報告

1型糖尿病と Bystander Lymphocyte Activation

Bystander lymphocyte activation では、抗原提示細胞にMHC molecule とpeptide antigen が提示されずにT細胞が活性化される。 この反応はpre-existing autoreactive cell に依存している。

ウイルス感染は、樹状細胞の表面や、endosomeに存在するToll-like receptor のような pattern recognition receptor (PRR) を介して、樹状細胞から Type 1 IFN などsoluble cell-stimulating factor を分泌させる。soluble cell-stimulating factor は、autoreactive T lymphocytes など、bystander lymphocytes を活性化する。

さらに樹状細胞で、MHC class I、MHC class II 、CD80/CD86 の発現が上昇する。その結果、B細胞が活性化され、CD4+ 、CD8+ T細胞に対して、autoreactive antigen presentation が増加し、autoreactive T cells の活性化と増殖を起こす

NODマウスでは、加齢とともに膵リンパ節に autoreactive cell が蓄積する。
ヒト1型糖尿病の膵リンパ節で、autoreactive T cell のプライミングと増殖(expansion) が明らかにされている
bystander lymphocyte activationは、β細胞障害の開始 initiationというより進行 progression に関与し、膵でのウイルス存在が明らかでない1型糖尿病の病態を説明しうる。

Pane JA, Coulson BS (2015) Lessons from the mouse: potential contribution of bystander lymphocyte activation by viruses to human type 1 diabetes. Diabetologia 58:1149–1159
分かりやすい図があります。


膵島炎 はインスリンを産生している膵島に認める

移植ドナーの解析、膵島炎 (insulitis) の頻度は、1型糖尿病罹病歴と逆相関する。
糖尿病発症後12年までは高率に膵島炎を認めた。
膵島炎 はインスリンを産生している膵島に認める。

まとめ
1型糖尿病の臓器移植ドナー80症例で、膵島炎は18症例(23%)に認められる。
2つの膵島自己抗体をもち糖尿病を発症していない18症例で、膵島炎は2症例(11%)に認められる。

膵島炎の頻度(総膵島数に対する)は、糖尿病罹病歴と逆相関し、発症年齢には関係しない。
膵島炎の頻度は今回の検討では0.3%から10.6%
0.3%の症例は12歳、罹病歴9年、10.6%の症例は13歳、罹病歴0年
1型糖尿病発症1年未満では4/4 (100%) に膵島炎を認め、1年以上では14/75 (19%) となる。
罹病歴12年までは高率に膵島炎を認める。18/40 (45%)

膵島炎 はインスリンを産生している膵島に認める。
(islet producing insulinで 33%、insulin negative islet (glucagonが染色される) で 2%)

膵島内のCD45+、CD3+、CD20+、T-cell subset 細胞数は、膵島炎の頻度と相関する。

膵島炎がある 1型糖尿病のドナー方が、膵島炎のないドナーより β-cell mass が多い。
α-cell area は、1型糖尿病の有無に関係しない。

1型糖尿病がない場合、膵島自己抗体の有無で、β-cell mass は同じ

CD3+細胞が6個以上で膵島炎とする
膵島は① insulin+, CD3- ② insulin+, CD3+ ③insulin-, CD3- ④ insulin-, CD3+ のsubset に分類される。

Campbell-Thompson et al. Insulitis and β-Cell Mass in the Natural History of Type 1 Diabetes. Diabetes. 2016 Mar;65(3):719-31. doi: 10.2337/db15-0779. Epub 2015 Nov 18.

Roep BO. Insulitis Revisited. Diabetes. 2016 Mar;65(3):545-7. doi: 10.2337/dbi15-0040.

 
プロフィール

N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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