運動はIL-6上昇を介してGLP-1分泌を促進して血糖値を改善させる。(α細胞でもGLP-1分泌を促進する。)

運動、肥満、2型糖尿病は血中IL-6の上昇が認められる。
運動により上昇したIL-6は、腸管L細胞、膵α細胞でGLP-1分泌を促進しインスリン分泌と血糖値を改善させる。
IL6は、α細胞でプログルカゴンとPC1/3 発現を増加させ、GLP-1分泌を促進する。
 
Ellingsgaard H et al. Interleukin-6 enhances insulin secretion by increasing glucagon-like peptide-1 secretion from L cells and alpha cells. Nat Med. 2011 Oct 30;17(11):1481-9. doi: 10.1038/nm.2513.

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β細胞からα細胞への転換ではArxが key transcriptional factorとなっている。

ヒトの培養膵島で、β細胞からα細胞へ転換がおこる。転写因子Arxを抑制するとα細胞への転換が抑制される。Arx は、β細胞からα細胞への転換では、Arxがkey transcriptional factorとなっている。

まとめ1)
ヒトの膵島を単一細胞に分離し、アガロースゲル上で培養すると凝集し、インスリン陽性細胞は辺縁に、グルカゴン陽性細胞は中心にみられる。4日以内でインスリン陽性細胞の割合は有意に減少、インスリン、PDX-1、MafA遺伝子発現は低下。グルカゴン陽性細胞は増加、Arx発現が増加する。Lineage tracing system でβ細胞からα細胞への変換が示された。
 
β細胞からα細胞へ変換した細胞では、インスリン顆粒を認めず (beta-cell degranulation) 、グルカゴンを発現し、β細胞特異的な転写因子である、Pdx1 Nkx6.1が発現している。
 
レンチウイルスでshort hairpin RNA を導入し、Arx 発現を抑制すると、凝集した膵島内でインスリン陽性細胞が2倍に増加、グルカゴン陽性細胞が40%低下する。
 
β細胞からα細胞への転換では、Arxがkey transcriptional factorとなっている。
α細胞とβ細胞は共通のneurogenin3 陽性細胞から分化する。
 
感想
糖尿病ではβ細胞量が減少しα細胞が増加しているということは既に知られていた。2)
β細胞がインスリン産生を止め、特有の転写因子の発現を低下させ、グルカゴン陽性細胞に転換しているという仮説を裏付ける結果が続いている。3)
膵β細胞の再生の基礎研究では、β細胞からα細胞への転換を妨げる方法を探索し、それによりβ細胞量を維持し、増加させられるのか検討される方向にしばらく進みそうです。
 
1. Conversion of mature human β-cells into glucagon-producing α-cells Published online before print April 8, 2013, doi: 10.2337/db12-1001  

2. Structural and Functional Abnormalities in the Islets Isolated From Type 2 Diabetic Subjects Diabetes March 2004 vol. 53 no. 3 624-632
2型糖尿病の臓器移植ドナー14例、糖尿病のないドナー14例の膵島の比較。2型糖尿病では膵島量が減少256260 islet equivalents vs. 597560 islet equivalents
膵島は小さくグルカゴン陽性細胞の比率が高い。
 
3. Pancreatic β Cell Dedifferentiation as a Mechanism of Diabetic β Cell Failure Cell, Volume 150, Issue 6, 1223-1234, 14 September 2012

4. Maintenance of β-Cell Maturity and Plasticity in the Adult Pancreas Developmental Biology Concepts in Adult Physiology doi: 10.2337/db11-1361 Diabetes June 2012 vol. 61 no. 6 1365-1371

5. The homeodomain-containing transcription factors Arx and Pax4 control enteroendocrine subtype specification in mice.
ArxとPax4の比が、α細胞への分化に重要
 
shRNA (wikipedia)

マーカー(特異的転写因子)3)
α細胞: Arx, Pax6, Brn4
 
β細胞: PDX-1, MafA, Nkx6.1

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膵島のカプセル化

膵島移植時に自己免疫から守るため、移植膵島をカプセルに包む方法が開発中。
海藻に含まれるアルギン酸のゲルと膵島を混合して暖め、膵島の周りに皮膜を作る。

皮膜は膵島をT細胞から守るが、異物として免疫系に認識されることがある。その場合、カプセルの周りに瘢痕組織が形成され、酸素や栄養素が膵島に供給されなくなる。
免疫系から生体組織として認識されるカプセルの開発が必要とされている。JDRFは、生体膜の専門家であるDr. Langer に開発を依頼している。
 
また、MITの研究室では、カプセルを二重膜にして、第1層に膵島を含み、第2層からは、移植後7日間に抗炎症薬を徐放するようなシステムが開発されている。
1型糖尿病のモデルマウスでpositive な結果を得ている。次のステップでは、大動物でカプセルがより強固な免疫系に耐えられるか検討する。
 
元記事は
Encapsulating Islets: Big Hope in Small Packages

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腸管局所のDPP4活性の低下は血糖値を改善させる。

リナグリプチンの講演会で提示された論文、DPP4阻害薬はそれほどGLP-1濃度を上昇させないが、血糖コントロールを改善させる理由が示されていた。
マウスに非常に低濃度のシタグリプチンを投与すると、血中活性型GLP-1濃度、DPP4活性を変えずに糖負荷試験の血糖値を改善させる。低容量のシタグリプチンが、腸管局所でDPP4活性を低下させることにより、GLP-1受容体が刺激され、迷走神経を活性化するというメカニズムが考えられている。またDPP4により生じるペプチドが血糖値を悪化させているため、DPP4活性が低下しペプチド産生が減ることも血糖値改善に関係している。1)


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N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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