糖尿病性腎症と酸化ストレス

腎症の講演会を聴いてきたまとめです。

高血糖下の酸化ストレスが腎障害を起こすメカニズム
ブドウ糖代謝の過程でDAGが産生され、PKCが活性化、NADPH oxidase によりROSが産生される。
 
Glucose→Glycerol-3-phosphate (G3P) →1-Acylglycerol 3-phosphate→1,2-Dyacylglycerol phosphate (phosphatidate) →1,2-Dyacylglycerol (DAG)→Triacylglycerol (TG)
 
DAG→protein kinase C (PKC)が活性化→NADPH oxidase活性化
 
NADPH oxidase は以下の反応でReactive Oxygen Spices (ROS) を賛成する。
2O2・+ NADPH→2O2- + NADP +H+
 
高尿酸血症では、Xythanthine oxidase (XO) により尿酸が産生される際に、H2O2が生じる。2)
                                    XO
Xanthine + H2O +O2  →  Uric Acid + H2O2
 
ビリルビンは抗酸化作用がある。3)
血液中のビリルビン値が高いほど、microalubuminuria からmacroalbuminuria へ移行するリスクが低下している。4)
 
スタチンは、NADPH 下流の Racを抑制し酸化ストレスを減弱する。5)
 
1. Inoguchi T et al.High glucose level and free fatty acid stimulate reactive oxygen species production through protein kinase C--dependent activation of NAD(P)H oxidase in cultured vascular cells. Diabetes. 2000 Nov;49(11):1939-45.

2. Harpers Illustrated Biochemistry

3. Inoguchi T, Sasaki S, Kobayashi K, Takayanagi R, Yamada T. Relationship between Gilbert syndrome and prevalence of vascular complications in patients with diabetes. JAMA. 2007 Sep 26;298(12):1398-400.

 4. Mashitani T, Hayashino Y, Okamura S, Tsujii S, Ishii H. Correlations between serum bilirubin levels and diabetic nephropathy progression among Japanese type 2 diabetic patients: a prospective cohort study (Diabetes Distress and Care Registry at Tenri [DDCRT 5]). Diabetes Care. 2014 Jan;37(1):252-8. doi: 10.2337/dc13-0407. Epub 2013 Sep 5.

5. Vecchione C, Gentile MT, Aretini A, Marino G, Poulet R, Maffei A, Passarelli F, Landolfi A, Vasta A, Lembo G. A novel mechanism of action for statins against diabetes-induced oxidative stress. 

テーマ : 勉強日記
ジャンル : 学問・文化・芸術

オレキシン受容体拮抗薬(Suvorexant, 商品名Belsomra)

 オレキシン受容体拮抗薬(Suvorexant, 商品名Belsomra) の発売記念講演会のまとめです。
 
オレキシンは、食欲亢進ホルモンとして発見された。Orexin はギリシャ語の”appetite”、視床下部外側、後側に発現している。
 
ノックアウトマウスにやせは見られず。ナルコレプシー様の症状が認められた。
ヒトのナルコレプシーでは髄液中のオレキシン濃度が低下している。
 
オレキシンは、覚醒のスイッチを入れ、覚醒を維持すると考えられている。
 
ベンゾジアゼピン系薬剤が日本の不眠治療薬処方の80%を占めている。3)
ベンゾジアゼピン系薬剤は依存性と不安や不眠という離脱症状(withdrawal symptom) がある。3)
 
6ヶ月間の治験の結果では、オレキシン受容体拮抗薬は依存性が少ない。3)
また、作用メカニズム上、レム睡眠を阻害しない。運動機能を低下させないと考えられている。
 
オレキシン受容体作動薬は、ナルコレプシーの治療薬として期待され、筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構 (IIIS) において創薬プロジェクトが進行している。
 
1. Sakurai T et al. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell. 1998 Feb 20;92(4):573-85.

2. Hara J et. Genetic ablation of orexin neurons in mice results in narcolepsy, hypophagia, and obesity. Neuron. 2001 May;30(2):345-54.

3. New drug offering shortcut to sleep, without the addiction, to be released in Japan first
http://ajw.asahi.com/article/sci_tech/medical/AJ201411050065
 

 
 

ADVANCE試験のフォローアップで、血糖コントリールにlegacy effect は認められず。血圧コントロール群では死亡率の低下が持続

ADVANCE試験のフォローアップの結果です。
ADVANCE 試験後、6年のフォローアップで、血糖強化療法群と標準治療の間で、死亡率、大血管イベントに差はない。
Second endpoint の腎症については、発症例(イベント数)が少ないが、end-stage renal disease (ESRD) 発症率が強化療法群で有意に低下している。ESRDが少ないという結果は死亡率に反映されていない。
 
平行して行われた血圧治療群(perindoril+indapamide ) とプラセボの比較では、全死亡、心血管死亡のリスク低下が示された。
 
ACCORD 試験のフォローアップで血糖コントロールのlegacy effect は認められないのはなぜか。
・参加者の背景
若い1型糖尿病 (DCCT、EDIC)、診断されたばかりの2型糖尿病 (UKPDS)では、血統コントロールの有用性が示されている。ACCORD 試験の参加者は年齢が高く罹病歴が長い。(登録時データで平均年齢66才、罹病歴約8年)
 
・血糖コントロールの差が少ない
ADVANCE 試験では、強化療法群と従来療法群のA1Cの差は5年間で 0.67% 
DCCTでは6.5年間で2%、UKPDSでは10年間で0.9%の差がついている。
 
・ベースラインのA1Cが低い
ADVANCED 試験のベースラインA1Cは7.5%、DCCT、UKPDSではより高い。
 
血圧治療群のbenefitは持続する。
血圧治療群(perindoril+indapamide )では、フォローアップ期間でも、全死亡、心血管死亡のリスク低下が示された。両群間の血圧の差は、5.6/2.2 mmHg、終了後6ヶ月の時点で、その差は消失していた。
 
試験期間で全死亡、心血管死亡率がプラセボより低下し、フォローアップ期間でその差は減弱したが有意に低下を示している。(ハザード比はそれぞれ0.91、0.88)
 
1. Zoungas S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Li Q, Hirakawa Y, Arima H, Monaghan H, Joshi R, Colagiuri S, Cooper ME, Glasziou P, Grobbee D, Hamet P, Harrap S, Heller S, Lisheng L, Mancia G, Marre M, Matthews DR, Mogensen CE, Perkovic V, Poulter N, Rodgers A, Williams B, MacMahon S, Patel A, Woodward M; the ADVANCE-ON Collaborative Group. N Engl J Med. 2014 Sep 19. [Epub ahead of print] Follow-up of Blood-Pressure Lowering and Glucose Control in Type 2 Diabetes. 

2. The ADVANCE Collaborative Group Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes N Engl J Med 2008; 358:2560-2572June 12, 2008DOI: 10.1056/NEJMoa0802987

 

プロフィール

N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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