エンパグリフロジンと心血管死の減少 EMPA-REG OUTCOME

エンパグリフロジン10mg、25mg、プラセボの比較 1:1:1で割り付け
7020人 3.1年の観察期間、治療期間は2.6年、最初の12週はバックグラウンドの治療を変えない

プラセボに比べ、エンパグリフロジンでは、心筋梗塞、脳卒中の発症率は変わらない。
心血管死、心不全による入院、全死亡が有意に少ない。
心血管死38%、心不全による入院35%、全死亡32%のリスク減少を示した。
狭心症による入院は差がない

心血管病の既往があり、脂質、高血圧治療を受けている患者で、38%も心血管死亡リスクか低下した理由は 多面的で (multidimensional)、
・arterial stiffness、心機能、交感神経非活性時における心酸素必要量の変化

・Cardiorenal effects (尿アルブミン減少、尿酸値減少)

・Established effects (高血糖、体重、内臓脂肪、血圧の改善)
が推測される。

Zinman B et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes.
N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]


ニコチン含有量の少ないタバコを吸う方が、ニコチン依存性が少ない。

アメリカのタバコに含まれるニコチン量は平均16mg/g
ニコチン濃度 15.8mg/g から 0.4 mg/g のタバコを6週間喫煙、
0.4、1.3、2.4 mg/d のニコチンを含むタバコの喫煙本数は、15.8mg/g ニコチンのタバコより有意に少ない。

ニコチン含有量の少ないタバコを吸う方が、ニコチン依存性が少ない。

日本のタバコのニコチン含有量はどのタバコであっても10−20mgといわれている。4)

1. Randomized Trial of Reduced-Nicotine Standards for Cigarettes N Engl J Med. 2015 Oct;373(14):1340-9.

2. Fiore M Baker T Reduced-Nicotine Cigarettes — A Promising Regulatory Pathway N Engl J Med. 2015 Oct;373(14):1289-91. doi: 10.1056/NEJMp1509510.

3. How to “nudge” smokers to reduce tobacco use?

4. タバコの銘柄によって、ニコチネルTTSの初期投与量を設定できますか?

インスリン単独の人工膵臓、12週間のクロスオーバーステディ (ボストン大学のグループ)

インスリン単独の人工膵臓 (closed-loop) と sensor-augmented pump therapyの比較

大人33人、 日中と夜間 (day and night)
青少年25人、夜間のみ (overnight)
合計58人、12週間のクロスオーバーステディ

closed-loop では、大人、青少年ともに、血糖値のtarget range にはいる時間が長い
大人で、平均血糖値が11mg/dl 、A1Cが0.3%低い。
青少年で夜間血糖値が63mg/dl 低い。

重症低血糖エピソード3回が、closed-loop 期間でclosed-loopの 非使用時に起こっている。

感想
Artificial Pancreas でなくArtificial Beta Cell と呼ぶことにしたようです。 (論文タイトル)
Remote monitoring やclose supervision を行っていない。
大人では、運動、旅行、車の運転も許可されていた。
家庭での使用、大人では日中の使用も実現に近づいている。

Thabit H et al. Home Use of an Artificial Beta Cell in Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

グルカゴン分泌とSGLT2

 α細胞では、グルコース濃度が低くKATP channel活性が抑制されず、チャネルが開いた状態で、P/Q-type Ca channelが開き、グルカゴンが分泌される。

まとめ
α細胞で、グルコースが取り込まれATP/ADP比が変化しKATP channel がコントロールされる。
低濃度グルコースでKATP channel 活性は低めで完全に抑制されず、P/Q-type Ca channel が開きカルシウムが流入し、グルカゴンが分泌される。
高濃度グルコースで
KATP channelは完全に抑制され、P/Q-type Ca channel 活性は抑制されグルカゴン分泌は減少する。
1, 2)

"ATP-sensitive potassium (KATP) channel. In the presence of low levels of glucose, the activity of the KATP channel is low, which allows Ca2+ entry through P/Q-type channels, resulting in glucagon secretion. At high glucose concentrations, the activity of the KATP channel is fully suppressed, preventing the activation of P/Q-type Ca2+ channels and thereby reducing glucagon secretion." 1)


これまでα細胞のグルコース取り込みはGLUT1が担っていると考えられていた。1)
最近、α細胞に、SGLT1、SGLT2が発現していることが明らかになった。3)

2型糖尿病ではSGLT2発現が低下しグルカゴン発現が増えている。

SGLT2 阻害薬ダバグリフロジンは、単離ヒト膵島、マウス膵島でグルカゴン分泌を促進する。

マウスにダバグリフロジを投与すると血中グルカゴン値の上昇が認められる。

ダパグリフロジンにより分泌が亢進したグルカゴンは、tolbutamide により抑制される。

Thorens らは1)、SGLT1、GLUT1というcotransporterが存在するにもかかわらず、SGLT2の阻害が、なぜグルカゴン分泌に結びつくのかという疑問を呈しています。

追記(2015/11/12)
KATP channel からみたインスリンおよびグルカゴン分泌 4)
ATP/ADP比上昇により、KATP channel が抑制され閉じる。
 ↓             
α細胞            β細胞
グルカゴン分泌抑制     インスリン分泌惹起

KATP channel を閉じるトルブタミドはSGLT2阻害薬によるグルカゴン分泌を抑制する。


1. Hattersley AT, Thorens B. Type 2 Diabetes, SGLT2 Inhibitors, and Glucose Secretion. N Engl J Med. 2015 Sep 3;373(10):974-6. doi: 10.1056/NEJMcibr1506573.

2. Zhang Q, Ramracheya R, Lahmann C, Tarasov A, Bengtsson M, Braha O, Braun M, Brereton M, Collins S, Galvanovskis J, Gonzalez A, Groschner LN, Rorsman NJ, Salehi A, Travers ME, Walker JN, Gloyn AL, Gribble F, Johnson PR, Reimann F, Ashcroft FM, Rorsman P. Role of KATP channels in glucose-regulated glucagon secretion and impaired counterregulation in type 2 diabetes. Cell Metab. 2013 Dec 3;18(6):871-82.

3. Bonner C et al. Inhibition of the glucose transporter SGLT2 with dapagliflozin in pancreatic alpha cells triggers glucagon secretion. Nat Med. 2015 May;21(5):512-7.

4. α細胞では、KATP channel の閉鎖がグルコースによるグルカゴン抑制に重要

5. ATP 感受性K+(KATP)チャネル制御の 機能構造的理解 薬理誌(Folia Pharmacol. Jpn.)126,311~316(2005)



プロフィール

N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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