インスリンとグルカゴンの Bihormonal pump、6-11歳の使用結果

 1型糖尿病、インスリンとグルカゴンを使ったポンプ5日間、6-11歳の使用成績、12歳以上と大人での使用成績はすでに公開されている。1)
グルカゴンも使うBihormonal pumpは、インスリン単独ポンプと比べ、5日間の使用では平均血糖値(mean sensor-measured glucose) が低く、A1C はより低くなるはずというコメントでした。2)
まず、メトドロニクス社のhybrid insulin-only system が、アメリカで2017年4月までには発売となる見込みです。2)

まとめ
ボストンのグループ 、19人、6-11歳の子供、平均年齢 9.8歳、
糖尿病キャンプで、5日間、インスリンとグルカゴンを使用した Bionic pancreas とConventional insulin pump therapy (control)の比較、Open-label crossover study

Bionic pancreas で平均血糖値が低い (137 mg/dl vs. 167.4 mg/dl)
血糖値 59 mg/dl以下の時間が短い。
Bionic pancreasは、夜間により効果を発揮し、コントロールに比べ、高血糖、低血糖となる時間が少なく、平均血糖値の差が開く。

Bionic pancreas の使い方
必要なのは身長、体重のみ(body massを計算)
食事のタイプ(朝食、昼食、夕食)、食事のサイズ (通常量 typicalか、多め more than usual、少なめ less than usual、ひとくち small bite) を入力するだけでよく、カーボカウントは必要としない。

1日2回(朝食前、夕食前)にCGMシステムのcalibration を行う
グルカゴンリザーバーは毎日交換する必要がある

insulin-only closed loop systemを5日間使用した4つの試験の設定血糖値 (mean sensor-measured glucose) は154 mg/dlで、estimated A1Cは7.0%、3ヶ月間使用した試験結果では、A1C 7.3% であった。3)

インスリンとグルカゴンの closed-loop system では、大人で平均血糖値133 mg/dl、estimated A1C 6.3%、12歳以上の青少年で平均血糖値142 mg/dl、estimated A1C 6.6%、今回の6-11歳で、平均血糖値137 mg/dl、estimated A1C 6.4%となる。1, 3, 4)

1  Russell SJ et al. Day and night glycaemic control with a bionic pancreas versus conventional insulin pump therapy in preadolescent children with type 1 diabetes: a randomised crossover trial Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Feb 2. pii: S2213-8587(15)00489-1. 

2 Buckingham B, Ly T. Closed-loop control in type 1 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Mar;4(3):191-3. doi: 10.1016/S2213-8587(16)00015-2. Epub 2016 Feb 3.

3 Thabit H et al. Home Use of an Artificial Beta Cell in Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2129-40. doi: 10.1056/NEJMoa1509351. Epub 2015 Sep 17.
インスリン単独の人工膵臓 (closed-loop)と sensor-augmented pump therapyの比較
大人33人、 日中と夜間 (day and night)、青少年25人、夜間のみ (overnight)
合計58人、12週間のクロスオーバーステディ

4 Russell SJ, El-Khatib FH, Sinha M, Magyar KL, McKeon K, Goergen LG, Balliro C, Hillard MA, Nathan DM, Damiano ER. Outpatient glycemic control with a bionic pancreas in type 1 diabetes. N Engl J Med. 2014 Jul 24;371(4):313-25. doi: 10.1056/NEJMoa1314474. Epub 2014 Jun 15.
院外で5日間のインスリンとグルカゴンのポンプと自分の(従来の)インスリンポンプの比較試験
大人(21歳以上)20人、青少年(12歳~21歳)32人
2日目から5日目までのデータで、平均血糖133±13 vs. 159±30 mg
血糖値70 mg/dl 未満の期間 4.1% vs.7.3% であり、人工膵臓で良好な結果であった。

膵島炎 はインスリンを産生している膵島に認める

移植ドナーの解析、膵島炎 (insulitis) の頻度は、1型糖尿病罹病歴と逆相関する。
糖尿病発症後12年までは高率に膵島炎を認めた。
膵島炎 はインスリンを産生している膵島に認める。

まとめ
1型糖尿病の臓器移植ドナー80症例で、膵島炎は18症例(23%)に認められる。
2つの膵島自己抗体をもち糖尿病を発症していない18症例で、膵島炎は2症例(11%)に認められる。

膵島炎の頻度(総膵島数に対する)は、糖尿病罹病歴と逆相関し、発症年齢には関係しない。
膵島炎の頻度は今回の検討では0.3%から10.6%
0.3%の症例は12歳、罹病歴9年、10.6%の症例は13歳、罹病歴0年
1型糖尿病発症1年未満では4/4 (100%) に膵島炎を認め、1年以上では14/75 (19%) となる。
罹病歴12年までは高率に膵島炎を認める。18/40 (45%)

膵島炎 はインスリンを産生している膵島に認める。
(islet producing insulinで 33%、insulin negative islet (glucagonが染色される) で 2%)

膵島内のCD45+、CD3+、CD20+、T-cell subset 細胞数は、膵島炎の頻度と相関する。

膵島炎がある 1型糖尿病のドナー方が、膵島炎のないドナーより β-cell mass が多い。
α-cell area は、1型糖尿病の有無に関係しない。

1型糖尿病がない場合、膵島自己抗体の有無で、β-cell mass は同じ

CD3+細胞が6個以上で膵島炎とする
膵島は① insulin+, CD3- ② insulin+, CD3+ ③insulin-, CD3- ④ insulin-, CD3+ のsubset に分類される。

Campbell-Thompson et al. Insulitis and β-Cell Mass in the Natural History of Type 1 Diabetes. Diabetes. 2016 Mar;65(3):719-31. doi: 10.2337/db15-0779. Epub 2015 Nov 18.

Roep BO. Insulitis Revisited. Diabetes. 2016 Mar;65(3):545-7. doi: 10.2337/dbi15-0040.

 

持効型インスリン peglispro は開発中止

 2015年12月、リリー社は、肝障害のため持効型インスリン peglispro の開発中止を表明している。

まとめ (Diabetes Care 4月号 Editorialより)
peglispro は末梢組織より肝臓での作用が強い。
肝糖産生を抑制し、筋肉での糖取り込みが低いため、低血糖リスクを低下させ、体重も増加させず減少させることも期待されていた。
"Thus, peglispro might control glucose through the reduction of hepatic glucose release with less risk of hypoglycemia caused by variable peripheral uptake by muscle and might favor weight loss rather than gain (8). Surely, the investigators working on peglispro were intrigued by these possibilities.”

一方、末梢でインスリン作用が低下することが、脂肪肝の原因となった。
・末梢でインスリン作用が低下するためFFAが上昇する。
・FFAの上昇は、脂肪肝を促進しインスリン抵抗性と肝障害を生じる。
・FFA上昇は心血管イベントにリスクマーカーであり、不整脈との関連も指摘されている。

開発中止となったが、臓器特異的に作用するインスリンの可能性は示されており、たとえば脳特異的に作用するインスリンは体重を減少させる。insulin detemir の体重減少作用は脳に作用するためと考えられている。

Riddle MC. Lessons From Peglispro: IMAGINE How to Improve Drug Development and Affordability Diabetes Care April 2016 vol. 39 no. 4 499-501

Lilly Ends Basal Insulin Peglispro Development Program

1型糖尿病とGLP-1受容体作動薬

肥満があり、コントロール不良な1型糖尿病患者にリラグルチドを投与した。 (開始時A1C 8.7% BMI 30)
24週間後、プラセボに比べ、A1C変化は同等
低血糖は少なく、bolus insulinは少なく済み (-5.8単位)、体重は減少 (-6.8kg)する。
心拍数は増加、グルカゴン、GLP-1値は変わらず。

Dejgaard TF et al. Efficacy and safety of liraglutide for overweight adult patients with type 1 diabetes and insufficient glycaemic control (Lira-1): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Mar;4(3):221-32.

プロフィール

N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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