カナグリフロジン Canagliflozin は、AMP-activated protein kinase (AMPK) を活性化し、脂質合成を阻害する。

 カナグリフロジンは、ミトコンドリア呼吸鎖の complex I を阻害し、細胞内のAMP、ADPを増加させ、AMP-activated protein kinase (AMPK) を活性化する。

AMPKは、ACC1 ACC2を抑制する。その結果、Malonyl-CoA からの脂肪合成 が抑制され、ミトコンドリアでのβ酸化が亢進する。 カナグリフロジンは、AMPK 活性化を介して、脂質合成を阻害する。

マウスに対するカナグリフロジンの経口投与では、肝臓でAMPKを活性化するが、筋肉、脂肪組織では活性化しない。

カナグリフロジンは、HEK293細胞(ヒト胎児腎細胞)でAMPKを活性化するが、Dapagliflozin 、Empagliflozin 、Phlorizin は、AMPKを活性化しない。

カナグリフロジンは、SGLT2を発現しないHEK293細胞で、グルコース取り込みを抑制する。

Hawley SA et al. The Na+/Glucose Cotransporter Inhibitor Canagliflozin Activates AMPK by Inhibiting Mitochondrial Function and Increasing Cellular AMP Levels. Diabetes. 2016 Sep;65(9):2784-94.

Fullerton MD, Galic S, Marcinko K, et al. Single phosphorylation sites in Acc1 and Acc2 regulate lipid homeostasis and the insulin-sensitizing effects of metformin. Nat Med 2013;19:1649–1654

メトフォルミンが脂肪蓄積を抑制することによりインスリン抵抗性を改善する。

妊娠糖尿病における自己血糖測定

妊娠糖尿病の診断基準
75gOGTTで空腹時92mg/dl、‪1時‬間値180mg/dl、‪2時‬間値153 mg/dlのいずれか1点以上を満たした場合、妊娠糖尿病と診断する。

妊娠診断基準の2点以上を満たす場合および
1点以上かつBMI25以上ある場合は、2016年自己血糖測定の適応となっている。

血糖自己測定(SMBG)適応拡大について | 一般社団法人 日本糖尿病・妊娠学会

心血管病の中等度リスク患者でロスバスタチンはプライマリーアウトカムを低下させる (HOPE-3)

心血管病の中等度リスク患者でロスバスタチン10mg とプラセボの比較、フォローアップ5.6年
ロスバスタチンはプラセボに比べ、26.5% LDLコレステロールを低下させ、 first coprimary outcome のハザード比は0.76となった。

Yusuf S et al. Cholesterol Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2016 May 26;374(21):2021-31.

Cushman WC, Goff DC Jr. More HOPE for Prevention with Statins. N Engl J Med. 2016 May 26;374(21):2085-7.

Semaglutide は心血管アウトカムを改善させる SUSTAIN-6

 GLP-1作動薬(週1回注射)Semaglutide とプラセボの比較、104週のフォローアップの結果、Semaglutide群で、ブライマリーアウトカム(心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中)が 26%減少した。
Semaglutide治療群で、非致死性脳卒中が有意に減少(36%)、有意差はつかないが非致死性心筋梗塞が26%減少した。心血管死は同程度であった。

マクロアルブミン尿の出現率の結果から、Semaglutide は腎症の新規発症と悪化を抑制する。
網膜症のイベントが少ないが、Semaglutideで、網膜症合併症(硝子体出血、失明、硝子体注射あるいは光凝固術)が予想外に増加した。1型糖尿病で、急速な血糖値改善と網膜症悪化の報告がある。Semaglutide の網膜への直接作用は除外できていない。

2年にわたり、Semaglutide では、プラセボに比べ、A1C低下、体重減少、収縮期血圧減少が認められ、これらは心血管リスク低下に寄与していると考えられる。

ベースラインのA1C8.7%、104週で、Semaglutide 0.5mg 7.6%、Semaglutide 1mg 7.3%、プラセボは、ベースラインから0.4%低下 、プラセボとのA1Cの差は、Semaglutide 0.5 mgで-1.1%、Semaglutide 1mg で-1.4%

急性膵炎 Semaglutide 9 プラセボ 12
リパーゼ、アミラーゼはSemaglutideで高い。

Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes — NEJM

メトフォルミンと多嚢胞性卵巣症候群 (Polycystic ovarian syndrome, PCOS) 2

多嚢胞性卵巣症候群 (Polycystic ovarian syndrome, PCOS) では、高インスリン血症がいくつかの経路で高アンドロゲン血症を誘発する。
'Hyperinsulinemia contributes to hyperandrogenemia in several ways.'

メトフォルミンは高インスリン血症を改善し、血中テストステロン値を20-25%低下させる。PCOSの多毛症 hirsutism を改善させない。

メトフォルミンは、排卵機能を改善させるかもしれない。ランダマイズドプラセボコントロールのメタアナリシスで、メトフォルミンは妊娠率を上げるが、live birth rateは上げない。
メトフォルミンは無排卵性不妊 anovulatory infertility のファーストライン薬ではない。
メトフォルミンは、耐糖能異常、2型糖尿病のあるPCOSでライフスタイル介入に十分反応しない症例に用いる。
経口避妊薬は、gonadotropin 分泌を抑制する。

PCOSでは、糖負荷試験を1から5年に1回チェックする。

McCartney CR, Marshall JC. CLINICAL PRACTICE. Polycystic Ovary Syndrome.N Engl J Med. 2016 Jul 7;375(1):54-64.

プロフィール

N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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