Dnmt1 と Arxの不活化により、α細胞がβ細胞へ分化転換する

 β細胞が大幅に減少した際に、α細胞の1%がβ細胞へ変換する。1, 2)
Arx はα細胞の重要な転写因子であり、グルカゴン+Arx-細胞は、α細胞からβ細胞へ分化転換の候補細胞となる。

DNA methylation が、α細胞、β細胞の分化と成熟に重要である。DNA methyltransferase 1 (DNMT1) とArx の抑制により高率にα細胞はβ細胞へ誘導される。電気生理学的検討でも、α細胞からされたβ細胞は、本来のβ細胞と同様の特性を有している。3)

罹病歴4から5年1型糖尿病患者では、グルカゴン+細胞の10%にArx-細胞が認められ、2%にインスリン+細胞が認められる。グルカゴン+PDX-1+細胞、グルカゴン+Nkx6.1+細胞も認められる。
罹病歴がより長い場合、グルカゴン+Arx-細胞が5%程度と減少する。3)

1 Chera S et al. Diabetes recovery by age-dependent conversion of pancreatic δ-cells into insulin producers. Nature. 2014 Oct 23;514(7523):503-7.

2 Thorel F et al. Conversion of adult pancreatic alpha-cells to beta-cells after extreme beta-cell loss. Nature. 2010 Apr 22;464(7292):1149-54.

3 Chakravarthy H et al. Converting Adult Pancreatic Islet α Cells into β Cells by Targeting Both Dnmt1 and Arx. Cell Metab. 2017 Feb 12. pii: S1550-4131(17)30044-X. doi: 10.1016/j.cmet.2017.01.009. [Epub ahead of print]

FoxO1と脱分化(dedifferentiation)

 胎児膵でFoxO1 とNgn3は共存する (co-expressed)。
ヒト胎児膵島細胞で、FoxO1のノックダウンは、NGN3+細胞、NKX6.1+細胞を増加させる。1)

腸管でNgn3発現細胞にFoxO1を欠失させた結果、インスリン産生細胞が出現した。
腸管内分泌前駆細胞がインスリン分泌細胞へ分化転換した。2)

β細胞特異的にFoxO1を欠失させたマウスは、耐糖能、インスリン、グルカゴン値は正常であるが、加齢や多経産 (multiparity) など生理的ストレス時に β cell mass が減少し高血糖となる。β cell mass の減少は、β細胞がインスリンや重要な転写因子の発現を失い “empty β cell” となるためで、細胞死ではなく脱分化(dedifferentiation) である。
脱分化したβ細胞は、Neurogenin3 、Oct4などを発現し、progenitor-like cell となる。
FoxO1は β細胞の特性の維持とβ細胞以外の膵内分泌細胞への転換を抑制している。3)

1 Al-Masri M et al. Effect of forkhead box O1 (FOXO1) on beta cell development in the human fetal pancreas.
Diabetologia. 2010 Apr;53(4):699-711.

2 Talchai C, Xuan S, Kitamura T, DePinho RA, Accili D. Generation of functional insulin-producing cells in the gut by Foxo1 ablation. Nat Genet. 2012 Mar 11;44(4):406-12, S1. doi: 10.1038/ng.2215.

3 Talchai C, Xuan S, Lin HV, Sussel L, Accili D. Pancreatic β cell dedifferentiation as a mechanism of diabetic β cell failure. Cell. 2012 Sep 14;150(6):1223-34. 
“FoxO1 is required to maintain β cell identity and prevent β cell conversion into non-β pancreatic endocrine cells in response chronic pathophysiologic stress.”

Semaglutide 週1回注射 はグラルギンに比べ、A1Cと体重が低下する。(SUSTAIN4)

Semaglutide 0.5 mg、1 mg 週1回注射、グラルギン1日1回注射、30週での比較
グラルギンは空腹時血糖値72-99 mg/dl となるように調整する。

ベースライン HbA1c 8.17% からの30週での変化
Semaglutide 0.5 mg  -1.21%、Semaglutide 1 mg  -1.64%、グラルギン  -0.84%

Semaglutideでは体重が減少し、グラルギンでは増加する。
胃腸症状のため、Semaglutideで中止率が高い。
自己血統測定による30週での空腹時血糖値はグラルギン群128mg/dl  (インスリン量29.2 IU /day) で、titration target に達していない。

Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily insulin glargine as add-on to metformin (with or without sulfonylureas) in insulin-naive patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, multinational, phase 3a trial

PCSK9モノクローナル抗体は、スタチンに上乗せで心血管病リスクを低下させる。

スタチンに PCSK9 のモノクローナル抗体を上乗せ
2.2年のフォローアップで、プライマリーエンドポイントのハザード比 0.85
81%に心筋梗塞の既往がある。LDLコレステロール値は、92 mg/dlから30  mg/dl へ低下する。

Sabatine MS et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 Mar 17. doi: 10.1056/NEJMoa1615664. [Epub ahead of print]

メトフォルミンは胆汁酸の再吸収抑制を介してGLP-1分泌を促進する

胆汁酸は、L細胞に発現するTgr5を介してGLP-1分泌を促進する。1)
メトフォルミンは、Farnesoid X receptor を介して、AMPK-mediated mechanismで、胆汁酸再吸収を抑制し、GLP-1分泌を促進する。2)

1. van Nierop FS et al. Clinical relevance of the bile acid receptor TGR5 in metabolism. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Mar;5(3):224-233. doi: 10.1016/S2213-8587(16)30155-3. Epub 2016 Sep 14.
“Stimulation of Tgf5 on the basolateral side of L cells has been suggested as an important mediator of bile acid-induced GLP-1 secretion.”

2. McCreight LJ, Bailey CJ, Pearson ER. Metformin and the gastrointestinal tract. Diabetologia First online: 16 January 2016

プロフィール

N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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