GLP-1はソマトスタチン分泌を介してグルカゴン分泌を抑制する。

GLP-1受容体作動薬では低血糖が少ないため、GLP-1が低血糖ではグルカゴン分泌を抑制しないという仮説が建てられていた。 予想に反して、マウスの膵臓韓流実験で、GLP-1は低グルコース濃度でもソマトスタチン分泌を促進しグルカゴン分泌を抑制した。

まとめ
GLP-1はグルカゴン分泌を抑制するが、GLP-1受容体作動薬では低血糖は起こりにくい。
インスリン、ソマトスタチンは、グルカゴン分泌を抑制する。
GLP-1が低グルコース濃度で、ソマトスタチン分泌を促進せず、グルカゴン分泌抑制しないという仮説をたてていた。

予想に反し、膵臓灌流実験の低グルコース濃度 (9 mg/dl、27 mg/dl) でも、GLP-1はソマトスタチン分泌を促進し、グルカゴン分泌を抑制した。
GLP-1によるグルカゴン分泌抑制は、somatostatin receptor 2 (SSTR2) 阻害薬により解除される。

GLP-1は、インスリン分泌を1.5 mM グルコースでは促進せず、6 mMグルコースで促進する。

ソマトスタチン分泌 somatostatin tone は神経支配を受けている。
膵臓灌流モデルでは神経が切除されるため、ソマトスタチンが低グルコース濃度でも分泌された可能性がある。1) 

Rorsmanらのグループは、GLP-1のα細胞に対する直接作用を報告し、GLP-1のグルカゴン分泌抑制にソマトスタチンは関与しないとしている 。
2, 3)
・α細胞にGLP-1受容体が発現しているが、β細胞の発現量の0.2%程度と少ない。
・グルカゴン分泌はGLP-1で抑制され、アドレナリンで促進される。cAMPのわずかな上昇はグルカゴン分泌を抑制し、大幅な上昇はグルカゴン分泌を促進する。
・膵島をGLP-1で1時間培養後、ソマトスタチン分泌は刺激されず、SSTR2阻害薬は、GLP-1のグルカゴン分泌抑制に影響しない。2)

1) Ørgaard A. Holst JJ. The role of somatostatin in GLP-1-induced inhibition of glucagon secretion in mice. Diabetologia. 2017 May 27.

2) De Marinis YZ et al. GLP-1 inhibits and adrenaline stimulates glucagon release by differential modulation of N- and L-type Ca2+ channel-dependent exocytosis. Cell Metab. 2010 Jun 9;11(6):543-553.

3) Zhang Q et al. Role of KATP channels in glucose-regulated glucagon secretion and impaired counterregulation in type 2 diabetes. Cell Metab. 2013 Dec 3;18(6):871-82.  

GLP-1の神経保護作用(neuroprotective and neurorestorative effect)

2013年 open-label study で、エクゼナチド12ヶ月投与が、コントローに比べ、パーキンソン病のスコアMDS-UPDRS part 3 off-medication scoreを改善させたと報告された。1)

今回、randomised, double-blind, placebo-controlled trial で、エクゼナチド2mg 週1回、48週間投与後、12週間 wash out し、プラセボと
パーキンソン病のスコアを比較した。
エクゼナチド群で、60週後、MDS-UPDRS part 3  off-medication score が1.0ポイント改善、プラセボ群で、2.1ポイント悪化

他のスコアおよび MDS-UPDRSの1−4のパート(on-medication state) では有意差なし。

エクゼナチドは、blood-brain  barrier を通過する。(エクゼナチド群のピーク血中濃度 543·3 pg/ml、48週時の髄液濃度中央値11·7 pg/mL)

1) Aviles-Olmos I, Dickson J, Kefalopoulou Z, et al. Exenatide and the treatment of patients with Parkinson’s disease. J Clin Invest 2013; 123: 2730–36.

2) Athauda D et al. Exenatide once weekly versus placebo in Parkinson's disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017 Aug 3. pii: S0140-6736(17)31585-4. 


代謝変化に対するサル膵島の血流は毛細血管拡張と収縮で調節されている

 サルの膵島を眼房に同種移植しmultiphoton imaging で血流を可視化した。
膵島は虹彩上に着床して虹彩の血管から血流を受ける。

サルの膵島では、グルコースや GLP-1刺激により血流動態や速度は変化しない。
代謝変化に対して膵血流は毛細血管の拡張と収縮により調節されている。

一方、マウスの膵島では、グルコースや GLP-1刺激により、膵島の血流速度とperfusion volume が増加する。

Juan A. Diez et al. Pancreatic Islet Blood Flow Dynamics in Primates Cell Rep. 2017 Aug 8;20(6):1490-1501. doi: 10.1016/j.celrep.2017.07.039.

食後のグルカゴンの反応は炭水化物の含有量により異なる。

食後のグルカゴンの反応は炭水化物の含有量により異なる。

食事中の炭水化物量が多い場合、インスリンの上昇が大きく、グルカゴンの上昇は小さい。

炭水化物が少なければ、グルカゴン上昇が大きい。グルカゴン上昇により、肝糖産生が上昇し、protein-induced insulin secretion による低血糖を防ぐ1)。

"The response of glucagon during a meal  varies with the amount of carbohydrates consumed.  The greater carbohydrate content, the greater rise of insulin and the smaller rise in glucagon levels; this bihormonal mixture favors the hepatic accumulation of ingested glucose.  If the meal is devoid of carbohydrate, however, a large rise in glucagon secretion occurs and, by enhancing hepatic glucose production, prevents hypoglycemia arising from protein induced insulin secretion.”
  
1) Unger RH, Orci L. Glucagon and the A cell: physiology and pathophysiology (first two parts). N Engl J Med. 1981 Jun 18;304(25):1518-24.

ViaCyte 社の治験 2017年

アメリカとカナダでは幹細胞から誘導したβ細胞をカプセルに入れ皮下に移植する治験が開始となっている。

ViaCyte 社の第一世代の移植システム(VC-01 あるいはPEC-Encap)による治験では、何らかの免疫細胞によりデバイス周囲の血管新生が不十分とり、デバイスの改良のため2014年より開始されていた治験は約24ヶ月で終了となった。1)

2017年8月1日、ViaCyte 社は第二世代の移植システム(VC-02あるいはPEC-Direct)を用いた治験第一例の移植を公表した。

PEC-Directでは、カプセルの中まで毛細血管が入り込める構造になっている。このため血管からインスリン産生細胞へ酸素や栄養素の供給が可能となる。

ViaCyte 社は、治療開始6ヶ月から12カ月後の安全性と有効性を報告する予定としており、2018年の前半に結果が明らかとなる。
有効性の評価 Efficacy measurement は、血中C-peptide値、インスリン必要量、低血糖の頻度による。

無自覚低血糖のある1型糖尿病患者では、生命をおびやかす低血糖のリスクにさらされている。
この治験は、無自覚低血糖や血糖値の不安定性、重症低血糖の既往のある患者が対象となる。

1) Biotech Startups’ Cell-Based Diabetes Attack (WSJの記事)

わかりやすい図があります。

2) ViaCyte treats first patients in PEC-Direct stem cell trial for type 1 diabetes

3) ViaCyte Announces First Patients Implanted with PEC-Direct Islet Cell Replacement Therapy in International Clinical Trial

4) Vacate Announces First Patients Implanted with PEC-Direct Islet Cell Replacement Therapy in International Clinical Trial (Viacyte社のホームページ)

プロフィール

N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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