GLP-1の細胞内シグナリング(1)

地方会でGLP-1作動薬の報告をするので、GLP-1について勉強中。GLP-1の細胞内シグナリングについて、まとめてみました。Holst の総説では、PKA、cAMP-GEFIIを介して、インスリンのexocytosis に関連するタンパクをリン酸化し、exocytosis を促進するのが主要な作用。

まとめ
GLP-1が受容体に結合すると、adenylate cyclase が活性化されATPからcAMPが産生される。
PKA,cAMP-GEFII は cAMP-binding domainをもち、cAMPのターゲットとなる。
GLP-1_Holst20101010.jpg
①グルコースと相乗的に KATP channel を閉じ、膜の脱分極を促進。
 
②電位活動性(electric activity) が始まると、少し遅れて(slower time course)、Ca channel の不活化が起こり、活動電位(action potential) のburst が長くなる。さらにCa2+の流入が起こる。
 
③delayed rectifying K+ (Kv-channel) を抑制する。活動電位のburst が長くなる(prolonged)。
 
④Ca channel  からCaが流入すると、PKAとcAMP-GEFII 依存性に、細胞内のCa store からCa mobilization が起こる。(Ca induced calcium release, CICP)
GLP-1は、RYR Ca release channelの感受性をあげる。3)
 
⑤Ca mobilization はミトコンドリアでのATP産生を促進、KATP channelの閉鎖を介して膜の脱分極を促進する。ATPはインスリン顆粒 (insulin-containing granule) のexocytosis にも必要とされる。
 
⑥細胞内カルシウムが上昇するとexocytosis のtrigger になり、cAMP の上昇はexocytosis を促進する(potentiate)。cAMP による促進効果は、cAMPが、インスリン顆粒のmobilization を促進し、分泌可能なインスリン顆粒のプールを増やすことによる。この効果はPKAやcAMP GEFFIIにcAMPが結合(bind) することにより起こる。⑥の定量的な効果は、GLP-1のinsulinotropic effect の70%かそれ以上を占める。

“The elevation in the cytoplasmic free Ca2+ concentration ([Ca2+]i) triggers the exocytotic response that is further potentiated by the increased cAMP levels. This effect is principally attributed to the ability of cAMP to accelerate granule mobilization resulting in an increased size of the pools of granules that are immediately available for release.These effects depend both on cAMP binding to PKA and cAMP-GEFII. Quantitatively last mechanism is by far the most important one and may account for 70% or more of the total insulinotropic activity of GLP-1 and GIP.” 
 
それ以外に、1)の本文中では、PKAを介してあるいはPKAを介さず、インスリンプロモーターに作用することなども書いてあります。
  
感想
GLP-1のインスリン分泌促進効果は、主にPKAやcAMP-GEFIIが、exocytosis に重要なSNAREタンパクのリン酸化を介して作用している。したがって、GLP-1作動薬はインスリン顆粒がある程度ないと効果がないので、その対象は比較的、糖尿病発症初期でインスリン分泌が保たれている人となると思う。
 
cAMP-GEFII;cAMP-regulated gaunine nucleotide exchange factor II
PKA; protein kinase A
KATP channel; ATP-sensitive K+ channel
Ca induced calcium release, CICR とは→ Entry of calcium triggers the release of calcium from calcium stores.
 
 
4. Glucagon-like peptide 1 regulates sequential and compound exocytosis in pancreatic islet beta-cells. Kwan EP, Gaisano HY. Diabetes. 2005 Sep;54(9):2734-43.
 
5. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans.Holst JJ, Gromada J. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004 Aug;287(2):E199-206.
1の孫引
http://ajpendo.physiology.org/content/287/2/E199.long


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N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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