グルカゴン受容体欠損マウスはSTZ処置でも糖負荷試験正常

NOD マウスをレプチンで治療すると、グルカゴン抑制を介して糖尿病を改善させるという同じ著者の論文があり、その逆の実験で、グルカゴンシグナルがないマウスをstreptozotocin (STZ) で1型糖尿病にした結果です。

グルカゴン受容体欠損マウス (Gcgr--) で、STZでβ細胞を破壊しても、糖負荷試験で正常型であったということで、グルカゴンシグナルが糖尿病の病態において非常に重要であることを示している。
まとめ
Gcgr--では、血中グルカゴンは上昇しているが、受容体シグナルは完全に遮断されていることは確かめられている。
脳、赤血球、たぶん腎臓での糖取り込みは、インスリン非依存性。肝臓、筋肉、脂肪細胞での糖取り込みはインスリン依存性。
 
Gcgr--で、STZ処置でも糖尿病にならない理由。
GCgr++ では、STZ処置により、糖尿病となりFFAが増加する。
グルカゴンシグナルがないと脂肪細胞でのlipolysis が起こらず、Gcgr--ではnonesterified fatty acid (NEFA)が減少。空腹時のNEFAが低いことが、肝臓、筋肉のグルコース取り込みを上げている可能性もある。
 
Phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK)は糖新生において重要な酵素であり、Gcgr--では、GCgr++に比べ肝臓でのPEPCK mRNA が低下している。(糖新生が起こりにくい可能性)
 
今回GLP-1は測定されていないが、以前の報告で、Gcgr--ではGLP-1が増加していた。
今回の実験系でGLP-1のインスリン分泌促進作用、グルカゴン抑制作用l、gastric empting抑制は関与しない。
しかしGLP-1はラットの肝細胞でglycogenthyntase  a activity を上げたり、ヒトのmyocyte でglucose uptake を刺激するという報告があり、GLP-1が筋肉、肝臓での糖取り込みを促進することにより、糖尿病のphenotypeを改善した可能性がある。
 
感想
糖負荷試験で正常までになってしまったのが驚き
インスリンは、グルカゴン分泌を抑制、GLP-1も同様。
それ以外の方法で、グルカゴン抑制による糖尿病の治療開発の端緒になるのかもしれない。
 




 

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N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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