メトフォルミンのまとめ1

講演会などで勉強してきたメトフォルミンのまとめです。
 一般名:メトホルミン塩酸塩(Metformin Hydrochloride) 化学名:1, 1-Dimethylbiguanide monohydrochloride 
別名 3-(diaminomethylidene)-1,1- dimethyl-guanidine

guanidine structure に低血糖誘導作用があることは1900年代初めから知られていた。
中世ヨーロッパでは Galega officinalis (French lilac also known as goat's rue) が、botanical medicine に用いられた。この成分はグアニジンであることが明らかになっている。
メトフォルミンとphenformin は1950年代に発売、phenformin は重篤な乳酸アシドーシスを起こすため発売中止となった。(Phenformin was removed from the market due to sever lactic acidosis.)3)
 
Hyperglycemic glucose clump を用いたメトフォルミンとTroglitazone の比較では、メトフォルミンがendogenous glucose production 抑制主体で、Troglitazone はperipheral glucose disposal の増加を主体に作用している。1)
 
メトフォルミンの細胞内ターゲットはミトコンドリアでのoxidative phospholylation に働くcomplex I と考えられている。
 The primary cellular target for metformin is believed to be complex I of mitochondrial oxidative phosphorylation, although the precise site of interaction has yet to be established (9). Complex I is the sole entry point for reduced NADH to contribute to the maintenance of the mitochondrial proton gradient necessary for ATP production, and its inhibition by metformin and phenformin leads to a reduction in cellular energy charge, a measure of the energetic state of the cells’ adenine nucleotide pool defined as ([ATP] + 0.5[ADP])/([ATP] + [ADP] + [AMP]).4)    Complex I; NADH-Q oxidoreductase
 
このため、メトフォルミンは、細胞内のAMT/ATP を上昇させる。
AMPは、AMPKのThr172 をリン酸化することによりAMPKを活性化する。あるいはallosteric AMP site を介して直接的にAMPK を活性化する。
“AMP activates AMPK by promoting its phosphorylation at Thr 172 and by direct activation via an allosteric AMP site. 2)”
 
培養肝細胞で、メトフォルミンが、AMPKを活性化する2)。
AMPKは、muscle glucose transport を増加させ、糖新生に関与する遺伝子発現を抑制し、hepatic glucose production を抑制する。またAMPKは、acetyl-CoA carboxylase (ACC) 活性を抑制、SREBP-1発現を抑制する。その結果、肝臓でのfree fatty acid、VLDL合成が低下、hepatic steatosis、インスリン抵抗性が改善する2)。
 しかし、AMPK-deficit mice でも、メトフォルミンによるhepatic glucose production を抑制することが報告された。3)メトフォルミンのまとめ2へ続く
J Clin Invest. 2010;120(7):2355–2369.
metformin2.jpg 
J Clin Invest. 2010 Jul 1;120(7):2267-70.
metformin

 


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N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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