メトフォルミンのまとめ2

メトフォルミンが、AMPK や上流のLKB1遺伝子ノックアウトマウスでも、血糖効果作用を示したという報告です。
メトフォルミンの血糖降下作用で、肝臓でAMP/ATP 比をあげることが最も重要な点であること、LKB1やPGC1αなど、AMPK周辺で糖代謝に関わる因子について非常に勉強になりました。

まとめ
LKB1遺伝子のgermline mutation は、Peuts-Jeghers syndrome の原因となることが明らかになった。(1998年)3)  LKB1が、AMPKの上流にあることはyeast での検討で明らかになっていた。3) LKB1はAMPK を介して、metabolic regulation を行っている。
 
PPARγ coactivator (PGC1α) はTranscriptional coactivatorで、肝臓では糖新生 (gluconeogenesis) を促進する。4)  LKB1を肝臓特異的に depletionさせると、PGC1α は発現増加→gluconeogenesis が亢進する。
筋肉特異的にLKB1 を depletion させると、PGC1α は発現減少する。3)
 
以下は1) のまとめで、遺伝子操作は肝臓特異的なもの。
AMPK 欠損マウスでは、血糖レベルはwild type と同じレベルで、メトフォルミンの血糖降下作用も維持されていたAMPK 欠損マウスのhepatocyte でglucose productionと、糖新生に重要な遺伝子発現は、wild type と同じ。
一方肝特異的LKB1欠損マウスのhepatocyteで糖新生は亢進していた。
 
メトフォルミンは、wild typeとAMPK 欠損マウスで、Glucose-6-phosphatase (G6Pase) のcatalytic subunit 遺伝子の発現を抑制するが、wild type、AMPK 欠損マウス、LKB1欠損マウスで、肝臓でのPhosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) 遺伝子発現は同等。
 
メトフォルミンは、AMPK 欠損マウスおよびLKB1欠損マウスでも、肝臓でのATPコンテントの減少量に応じて、肝臓での glucose productionを抑制する。 PGC1αを強制発現させ、糖新生に関連する遺伝子発現をあげても、メトフォルミンのglucose production 抑制は維持された。
 
感想
メトフォルミンがAMPKを介して、糖新生に重要な遺伝子 (G6Pase、PEPCK) の発現抑制をしていると理解していたが、AMPK 欠損マウスという特殊な条件下の実験結果ながら、肝臓でのATP産生を抑えることが、血糖降下作用に第一義的に重要なことであることが示された。
LKB1、AMPK は長寿に関係することが知られていて、今回この論文を読んでその分野の知識も増えて面白かった。
  
1. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state
J Clin Invest. 2010;120(7):2355–2369. doi:10.1172/JCI40671.
 
2. J Clin Invest. 2010 Jul 1;120(7):2267-70. doi: 10.1172/JCI43661. Epub 2010 Jun 23.
An energetic tale of AMPK-independent effects of metformin.
Miller RA, Birnbaum MJ.
 
3. LKB1 and AMPK Family Signaling: The Intimate Link Between Cell Polarity and Energy Metabolism
Physiol Rev 89: 777–798, 2009
 
4. Medical biochemistry page
 
 5. LKB1 and AMPK control of mTOR signalling and growth  Acta Physiol 2009, 196, 65–80
 

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N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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