インクレチンの心保護効果

インクレチンの心保護効果のレビューと、関連論文を読んでみました。
 
GLP-1は心筋細胞で、
PKB/Akt、ERK1/2を介してアポトーシスを抑制する
p38 MAPK、nitric oxide production を介してGLUT1を増加させ、glucose uptake を促進する。
 
DPP4は、心筋でstem cellを誘導するSDF-1もcleavage している。
DPP4阻害は、心筋でSDF-1を増やしcardiac remodeling を抑制し、心機能を改善させると考えられる。1)

まとめ
GLP-1の心保護効果
GLP-1 は、膵β細胞と同様に心筋でも細胞内のcAMPを上昇させる。
しかし、細胞内 cAMPの上昇は細胞内Ca2+の上昇を伴っておらず、心筋の収縮能 (contractility)を増加させない。
exendin-4は、neonatal mouse cardiomyocyte で、Akt、ERKのリン酸化を増加させる。
 
リラグルチドはTNF-αで誘導されたcaspase-3 cleavage を減少させる。
GLP-1は、neonatal cardiomyocyte で16時間低酸素下のアポトーシスを抑制する。
この効果は、phosphatidyl inositol-3 kinase (PI3K)阻害薬 Ly294002、ERK阻害薬UO126で阻害される。
 
GLP-1(9-36) も、PI3K/Akt、ERKをリン酸化し、cardioprotective effectを示す。
GLP-1受容体欠損マウスでも、PI3K/Akt、ERKをリン酸が認められる。2)
 
GLP-1 は直接PI3K/Akt を活性化し、心筋のアポトーシスを抑制する。
 
GLP-1 は、インスリンによるAktリン酸化、GLUT4 translocation と独立して、p38 MAPK、nitric oxide production を増加させ、salcolemmal membrane でGLUT1の蛋白レベルを増加させる。→glucose uptake 増加
 
DPP4阻害でGLP-1を介さない心保護効果
DPP4はSDF-1を不活性する。
SDF-1は、CXCR4+ stem cell を心筋に集める作用がある。
 
CD26/DPP-IV欠損マウスでは、心筋の抽出液で活性化SDF-1が増加しCXCR4+ stem cellが心筋に誘導される。
DPP-IV活性を低下させると、CXCR-4+ stem cell の心筋への誘導が増加し、cardiac remodeling を抑制し、心機能を改善させると考えられる。3)
 
GLP-1受容体作動薬、DPP4阻害薬の心保護作用は、実験動物による報告がほとんどである。1)
 
"Although considerable preclinical evidence supports a cardioprotective role for GLP-1R agonist and DPP-4 inhibitors, the majority of these studies are carried out in young healthy animals, without extensive atherosclerosis, diabetes, or preexisting heart disease."1)
 

2. Glucagon-Like Peptide (GLP)-1(9-36)Amide-Mediated Cytoprotection Is Blocked by Exendin(9-39) Yet Does Not Require the Known GLP-1 Receptor Endocrinology April 1, 2010 vol. 151 no. 4 1520-1531 Ban K, Kim KH, Cho CK, Sauvé M, Diamandis EP, Backx PH, Drucker DJ, Husain M.

"SDF-1alpha is the major chemokine attracting stem cells to the heart." 
 
DPP-IV活性を低下させると、CXCR-4+ stem cell が心筋に誘導され、(increased myocardial homing of circulating CXCR-4+ stem cells)、cardiac remodeling を抑制し、心機能を改善させる。
 

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N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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