GIPによるインスリン分泌増強の代償

グルカゴン、GLP-1が発現しないプログルカゴン遺伝子欠損マウスでは、膵β細胞にGIPが発現するようになり、インスリン分泌はOGTT、IPGTTともに良いという結果です。(Diabetes online first)
グルカゴンとGLP-1はプログルカゴン遺伝子から組織特異的に産生される。
(膵α細胞ではグルカゴン、腸管のL細胞ではGLP-1)
 
グルカゴン受容体欠損マウスでは、グルカゴン、GLP-1の分泌が増加、インスリン分泌は増加し血糖コントロールによい影響となる。
GLP-1の影響を検討するため、プログルカゴン遺伝子にGFPを挿入し、遺伝子を変異させたノックインマウスGcg gfp/gfpを作成、GLP-1が産生されないのでインスリン分泌が低下する予想であった。
 
予想に反し、Gcg gfp/gfpでは、膵臓のβ細胞にGIPが発現するようになり、コントロール Gcg -/-に比べ、OGTTだけでなくIPGTTでも血糖値は低く、インスリン分泌は良い。インスリン含量はコントロールと同じ、α cell area は大きい。
 
胎生18.5日にコントロールでもGIPがβ細胞に発現していた。
グルカゴン、GLP-1のシグナルが存在しないことが関係するか検討するため、グルカゴン受容体欠損マウス、GLP-1受容体欠損マウスでも検討したが、GIPはα細胞に発現し、β細胞での発現は認めず。
 
GIPの発現は、K細胞で、PDX-1、Pax6に制御されるが、Gcg gfp/gfpのβ細胞で、PDX-1、Pax6の発現はコントロールと変わらず。
 
感想
プレグルカゴン遺伝子が欠損すると、β細胞にGIPが発現して、腸管を介さないIPGTTでもインスリン分泌が良いという非常に興味深い結果です。GLP-1作用の低下をGIPが補填している。GIPがβ細胞に発現するメカニズムが明らかになれば治療にも役立つ。
 
1973年にGIPのインクレチン作用が証明され、2013年は40年目、まだわかっていないことが多い。




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N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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