DPP4阻害薬は骨折リスクを減少させる。

講演会で聞いた論文、メタアナリシスでDPP4阻害薬は骨折リスクを減少させる (オッズ比 0.6)。マウスの結果からGIPの作用と、GLP−1、GIPがAGEs の作用を抑制することが関係しているようです。

まとめ
DPP4阻害薬のメタアナリシス、2型糖尿病、24週以上の使用、28トライアルの解析、DPP4阻害薬 11880人vs. comparators 9175人
DPP4阻害薬の服用は、骨折リスクを減少させる。(Haenszel odds ratio 0.60)
"GLP-1、gastric intestinal peptide (GIP) ともに骨代謝を制御する。"と簡単に書いてあるので、最近のレビュー2)で調べてみました。

GLP−1作動薬が直接、骨形成、骨吸収に作用するというエビデンスはない。
げっ歯類では、カルシトニンを産生する甲状腺C細胞にGLP-1受容体は発現し、GLP-1作動薬はカルシトニンを産生させる。しかしヒトとサルでは、GLP-1作動薬により、血中カルシトニンは上昇しない。2, 3, 4)
 
GLP-1受容体欠損マウスでは、甲状腺でカルシトニン mRNA 発現が低下し、破骨細胞活性が上昇し、骨塩減少 (osteopenia)が認められ、骨吸収が増加している。2, 5)
 
GLP-1受容体活性化が骨形成マーカーや骨吸収によい変化をもたらすのは確かだが、ヒトでGLP-1受容体作動薬が、骨強度 (bone strength) や骨質 (bone quality) を強化するというエビデンスはない。2)
 
げっ歯類ではGIPは骨量に対してanabolic に作用する。
GIP受容体は、骨芽細胞 osteoblasts に発現
GIP受容体欠損マウスは、骨芽細胞数が減少し、GIP投与は骨芽細胞のapoptosis を抑制する。
げっ歯類で、GIP受容体の活性化が、骨量に対してanabolic にはたらくことを裏付ける。2, 6)
 
ヒトとげっ歯類では食後に骨吸収が減少する。
GLP-1とGIPを非経口投与しても(acute administration) 、閉経後の女性で骨代謝マーカーに影響せず。2, 7)
GLP-2皮下注射は骨吸収マーカーを減少させた。7)
 
AGEの作用抑制
Advanced glycation end products (AGEs) がBone quality を低下させる。
GLP-1、GIPがAGEs の受容体、RAGEの発現を低下させることにより、骨折リスクを減少させる。8)

1. Monami M, Dicembrini I, Antenore A, Mannucci E. Diabetes Care. 2011 Nov;34(11):2474-6. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and bone fractures: a meta-analysis of randomized clinical trials.
 
2. Campbell JE, Drucker DJ. Cell Metab. 2013 Jun 4;17(6):819-37.
Pharmacology, physiology, and mechanisms of incretin hormone action.
 
3. Drucker DJ. Incretin action in the pancreas: Potential promise, possible perils, and pathological pitfalls Published online before print July 1, 2013.
 
4. Hegedüs L, Moses AC, Zdravkovic M, Le Thi T, Daniels GH. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Mar;96(3):853-60. GLP-1 and calcitonin concentration in humans: lack of evidence of calcitonin release from sequential screening in over 5000 subjects with type 2 diabetes or nondiabetic obese subjects treated with the human GLP-1 analog, liraglutide.
 
5. Yamada C, Yamada Y, Tsukiyama K, Yamada K, Udagawa N, Takahashi N, Tanaka K, Drucker DJ, Seino Y, Inagaki N. Endocrinology. 2008 Feb;149(2):574-9. The murine glucagon-like peptide-1 receptor is essential for control of bone resorption.
 
6. Tsukiyama K, Yamada Y, Yamada C, Harada N, Kawasaki Y, Ogura M, Bessho K, Li M, Amizuka N, Sato M, Udagawa N, Takahashi N, Tanaka K, Oiso Y, Seino Y. Mol Endocrinol. 2006 Jul;20(7):1644-51. Gastric inhibitory polypeptide as an endogenous factor promoting new bone formation after food ingestion.
 
7. Henriksen DB, Alexandersen P, Bjarnason NH, Vilsbøll T, Hartmann B, Henriksen EE, Byrjalsen I, Krarup T, Holst JJ, Christiansen C. J Bone Miner Res. 2003 Dec;18(12):2180-9.
Role of gastrointestinal hormones in postprandial reduction of bone resorption.  
 
8. Yamagishi S. Diabetes Care. 2012 Apr;35(4):e33. Comment on: Monami et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and bone fractures: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Care 2011;34:2474-2476.
 
 

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N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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