高脂肪食でのインスリン分泌にはEpac2が重要

Epac2 が、通常食と高脂肪食でインスリン分泌での役割を変えているという論文、
全身のEpac2欠損マウスで、通常食では、グルコース刺激によるインスリン分泌は保たれるが、GLP-1によるインスリン分泌のpotentiation が損なわれる。高脂肪食では、グルコース刺激インスリン分泌が低下している。高脂肪食ではEpac2 の役割がさらに重要となる。

まとめ
全身のEpac2欠損マウスでの結果
通常食では、グルコース刺激によるインスリン分泌 (GISI) はコントロールとかわりなし。
グルコースに加えてGLP-1 を添加した際のインスリン分泌の potentiation と、細胞内カルシウム濃度上昇がコントロールに比べ少ない。
 
GLP-1は、
① KATP channel を閉鎖、β細胞を脱分極させ、VDCC からカルシウムを流入させる
② ER のryanodine receptors (RYR) 、 inositol triphosphate receptors (IP3R) などを介して細胞内カルシウムをmobilize させる作用がある。通常食でEpac2 はこれらのプロセスに関与している。
 
高脂肪食では、グルコースによるインスリン分泌が低下している。
高脂肪食下では、GLP-1を介さずに、Epac2 がグルコース刺激によるインスリン分泌に関わっていることを示している。
グルコース代謝により生じたATPから、Transmembrane adenylyl cyclase によりcAMPが生じる。
高脂肪食下のEpac2欠損マウスは、cAMPとカップルできないためグルコース刺激インスリン分泌が低下する。1) 2)
 
グルコース刺激によるインスリン分泌でのEpac2の働き
Epac2Aが、Rap1 GTPaseを活性化する。Rap1は、cAMP依存性にインスリン分泌顆粒の restless new comerをpotentiateする。3)
 
Rap1はphospholipase C-epsilon (PLCε) を活性化する。PLCε は、phosphatidylinositol 4,5 bisphosphate (PIP2) を加水分解し、diacylglycerol (DAG) および inositol triphosphate (IP3) が生じる。IP3はERのIP3Rに働きカルシウムをmobilize する。 4)
 
栄養状態により、Epac2 はインスリン分泌の役割を変えており、高脂肪食では、GLP-1を介さない、上記の作用が重要となっている。
 
予想外の結果として、insulin tolerance test で、このマウスではインスリン抵抗性が低かった。今後、Epac2のインスリン分泌以外の役割も解明が必要。2)
 
感想
Epac2が、高脂肪食ではグルコースによるインスリン分泌にはたす役割が大きくなることが示されていた。2型糖尿病では、食生活などの環境因子により発症する場合が多く、このモデルマウスは2型糖尿病のメカニズムを模している。
 
詳しい図があります。
 

膵β細胞特異的にEpac2をノックアウトすると、通常食で、グルコース刺激に対するインスリン分泌が低下する。(TIRF でインスリン顆粒の膜との融合を検討した結果) 
 
Calcium-induced calcium release について詳しく書いてあります。
 



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N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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