メトフォルミンはインスリン感受性を変えない。

NEJM 誌のメトフォルミンのレビューを読んでみました。”メトフォルミンは、ミトコンドリアのglycerophosphate dehydrogenase (mGPD) を阻害して、糖新生を抑制する。”というNature Medicine の解説が主体でした。1, 2)  グルコースクランプの検討では、メトフォルミンはインスリン感受性を改善するとうい結果はないことが書かれていました。
 
まとめ
メトフォルミンは全身のインスリン感受性を変えないが、肝臓での糖産生を低下させる。
"At the whole-body level, metformin itself does not affect insulin sensitivity in muscle or adipose tissue2 but consistently reduces endogenous glucose production by inhibiting gluconeogenesis.”1, 5, 6)
 
メトフォルミンは上部小腸で吸収され、腸管細胞、肝細胞で濃縮され、腎臓で排泄される。
血液中では担体に結合せず (essentially circulating uncoupled)、biotransformation を受けない。 1, 7)
 
生検の結果、空腸上皮でのメトフォルミン濃度は血中の30~300倍
"The concentration of metformin in the jejunum was about 30–300 times higher than plasma concentrations (pre- dose <1.0 μg/ml [<8 μmol/l] and post- dose 1–3 μg/ml (8–24 μmol/l)] .”4)
 
1. Ferrannini E. The target of metformin in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2014 Oct 16;371(16):1547-8. doi: 10.1056/NEJMcibr1409796.

2. Madiraju AK et al. Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase. Nature. 2014 Jun 26;510(7506):542-6.

3. Bailey CJ, Turner RC.  Metformin. N Engl J Med. 1996;334(9):574-9. 

4. Bailey CJ, Wilcock C, Scarpello JH.  Metformin and the intestine. Diabetologia. 2008 Aug;51(8):1552-3.
メトフォルミンが腸管粘膜 mucosa で濃縮され血中より濃度が高くなる。
生検の結果、空腸上皮でのメトフォルミン濃度は血中の30~300倍。
 
5. Natali A, Baldeweg S, Toschi E, Capaldo B, Barbaro D, Gastaldelli A, Yudkin JS, Ferrannini E. Vascular Effects of Improving Metabolic Control With Metformin or Rosiglitazone in Type 2 Diabetes Diabetes Care. 2004 Jun;27(6):1349-57.
ロシグリタゾン、メトフォルミン、プラセボで4週間治療後、正常血糖クランプでインスリン感受性を評価した。
ロシグリタゾンはインスリン感受性を改善するが、メトフォルミンとプラセボは改善しない。
 
6. Natali, A, Ferrannini, E. . Effects of metformin and thiazolidine-diones on suppression of hepatic glucose production and stimulation of glucose uptake in type 2 diabetes: a systematic review. Diabetologia. 2006 Mar;49(3):434-41. 
メタアナリシスの結果、通常服用量で、メトフォルミンはインスリン感受性を改善してない。
 
7. Foretz M. et al, Metformin: From Mechanisms of Action to Therapies, Cell Metabolism, 2014

 

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N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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