グルカゴン分泌とSGLT2

 α細胞では、グルコース濃度が低くKATP channel活性が抑制されず、チャネルが開いた状態で、P/Q-type Ca channelが開き、グルカゴンが分泌される。

まとめ
α細胞で、グルコースが取り込まれATP/ADP比が変化しKATP channel がコントロールされる。
低濃度グルコースでKATP channel 活性は低めで完全に抑制されず、P/Q-type Ca channel が開きカルシウムが流入し、グルカゴンが分泌される。
高濃度グルコースで
KATP channelは完全に抑制され、P/Q-type Ca channel 活性は抑制されグルカゴン分泌は減少する。
1, 2)

"ATP-sensitive potassium (KATP) channel. In the presence of low levels of glucose, the activity of the KATP channel is low, which allows Ca2+ entry through P/Q-type channels, resulting in glucagon secretion. At high glucose concentrations, the activity of the KATP channel is fully suppressed, preventing the activation of P/Q-type Ca2+ channels and thereby reducing glucagon secretion." 1)


これまでα細胞のグルコース取り込みはGLUT1が担っていると考えられていた。1)
最近、α細胞に、SGLT1、SGLT2が発現していることが明らかになった。3)

2型糖尿病ではSGLT2発現が低下しグルカゴン発現が増えている。

SGLT2 阻害薬ダバグリフロジンは、単離ヒト膵島、マウス膵島でグルカゴン分泌を促進する。

マウスにダバグリフロジを投与すると血中グルカゴン値の上昇が認められる。

ダパグリフロジンにより分泌が亢進したグルカゴンは、tolbutamide により抑制される。

Thorens らは1)、SGLT1、GLUT1というcotransporterが存在するにもかかわらず、SGLT2の阻害が、なぜグルカゴン分泌に結びつくのかという疑問を呈しています。

追記(2015/11/12)
KATP channel からみたインスリンおよびグルカゴン分泌 4)
ATP/ADP比上昇により、KATP channel が抑制され閉じる。
 ↓             
α細胞            β細胞
グルカゴン分泌抑制     インスリン分泌惹起

KATP channel を閉じるトルブタミドはSGLT2阻害薬によるグルカゴン分泌を抑制する。


1. Hattersley AT, Thorens B. Type 2 Diabetes, SGLT2 Inhibitors, and Glucose Secretion. N Engl J Med. 2015 Sep 3;373(10):974-6. doi: 10.1056/NEJMcibr1506573.

2. Zhang Q, Ramracheya R, Lahmann C, Tarasov A, Bengtsson M, Braha O, Braun M, Brereton M, Collins S, Galvanovskis J, Gonzalez A, Groschner LN, Rorsman NJ, Salehi A, Travers ME, Walker JN, Gloyn AL, Gribble F, Johnson PR, Reimann F, Ashcroft FM, Rorsman P. Role of KATP channels in glucose-regulated glucagon secretion and impaired counterregulation in type 2 diabetes. Cell Metab. 2013 Dec 3;18(6):871-82.

3. Bonner C et al. Inhibition of the glucose transporter SGLT2 with dapagliflozin in pancreatic alpha cells triggers glucagon secretion. Nat Med. 2015 May;21(5):512-7.

4. α細胞では、KATP channel の閉鎖がグルコースによるグルカゴン抑制に重要

5. ATP 感受性K+(KATP)チャネル制御の 機能構造的理解 薬理誌(Folia Pharmacol. Jpn.)126,311~316(2005)



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N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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