グルカゴン受容体拮抗薬 LY240902 のphase 2 スタディ

 グルカゴン受容体拮抗薬 LY2409021 Phase 2a 、2b studyの結果、LY2409021は、プラセボに比べA1Cを低下させた。基準値に対し3倍以上の alanine aminotransferase (ALT) 値上昇が、それぞれ 4/85、8 /191 に認められた。

グルカゴン受容体拮抗薬のまとめ
グルカゴン受容体欠損マウスでは、血中グルカゴン、GLP-1、FGF21が上昇することが知られている。LY240902投与で、血中グルカゴンとGLP-1の上昇が認められた。グルカゴン受容体ブロックに対するフィードバックとして、α細胞でグルカゴンとGLP-1が産生されていると推測され、グルカゴンのクリアランスが低下している可能性もある。今回のスタディで、空腹時活性型GLP-1は増加していないため、血糖降下作用にGLP-1は関与していない。LY2409021投与中止により、グルカゴン値は正常化する。

LY2409021により基準値3倍を超えるトランスアミナーゼの上昇を認めた患者では、ビリルビン、ALPは正常で、FDAの基準範囲内。(FDAのガイドラインで、 liver injury は、ビリルビン、ALPで基準値の2倍以上の上昇を伴った AST/ALTで基準値の3倍以上とされている。)

glycogen storage disease では、トランスアミナーゼの上昇が認められる。
LY2409021では、げっ歯類で肝臓のグリコーゲン量は変化なし。
LY2409021投与12週間で、MRIにより、肝臓の脂肪蓄積を評価するスタディが始まっている。

今回の治験で、重症低血糖は認められない。グルカゴン受容体拮抗薬中の低血糖は、グルカゴン投与により改善する。

1型糖尿病に対するグルカゴン受容体拮抗薬投与はインスリン必要量を減らすという報告がある。

Clinical Trials, Triumphs, and Tribulations of Glucagon Receptor Antagonists. Diabetes Care 2016 Jul; 39(7): 1075-1077 

Evaluation of Efficacy and Safety of the Glucagon Receptor Antagonist LY2409021 in Patients With Type 2 Diabetes: 12- and 24-Week Phase 2 Studies. Diabetes Care 2016 Jul; 39(7): 1241-1249. 

Omar BA et al. Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21) and Glucagon-Like Peptide 1 Contribute to Diabetes Resistance in Glucagon Receptor–Deficient Mice Diabetes. 2014 Jan;63(1):101-10. doi: 10.2337/db13-0710. Epub 2013 Sep 23.

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N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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