エクゼナチドは、PKA活性化、eNOS刺激を介して血小板凝集を抑制する。

 cyclic adenosine monophosphate/protein kinase A (cAMP/PKA) シグナリングカスケードは血小板凝集を抑制する。
プロスタサイクリンI2 (PGI2) は、血小板のGs-coupled prostacyclin receptor に結合し、cAMP/PKAシグナリングカスケード刺激する。その結果、Ras、Rho ファミリーが不活化され、カルシウム放出が低下、actin cytoskeleton modulationにより、血小板凝集が抑制される。

ヒト巨核球 cell line MEG-01 に、GLP-1受容体が発現している。GLP-1受容体作動薬エクゼナチドは、MEG-01の細胞内 cAMP 濃度を上昇させ、トロンビン、ADP、コラーゲンによる血小板凝集を抑制する。
血管内皮に eNOS が欠損したマウスの血栓形成モデルで、エクゼナチドの血小板凝集抑制作用は認められず。
マウス尾静脈で、エクゼナチドは出血時間に影響を与えない。

エクゼナチドは、血小板および血管内皮細胞で adenylyl cyclase を活性化、cAMP上昇、PKAを介してeNOSを活性化する。
血小板内のNO上昇は、soluble guanylyl cyclase を活性化し、cyclic guanosine monophosphate、protein kinase G を刺激し、血小板凝集を抑制する。

ヒトの血小板及び血管内皮細胞に、GLP-1受容体 (canonical GLP-1 receptor) が発現しているかはまだ確定していない。

Cameron-Venzdrig, A et al. Glucagon- like peptide-1 receptor activation attenuates platelet aggregation and thrombosis. Diabetes 2016 65, 1714–1723.

Jia G, Aroor AR, Sowers JR. Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Activation and Platelet Function: Beyond Glycemic Control. Diabetes. 2016 Jun;65(6):1487-9.
分かりやすい図があります。

Beck F et al. Time-resolved characterization of cAMP/PKA-dependent signaling reveals that platelet inhibition is a concerted process involving multiple signaling pathways. Blood. 2014 Jan 30;123(5):e1-e10.

Drucker DJ. The Cardiovascular Biology of Glucagon-like Peptide-1 Cell Metab. 2016 Jun 22. pii: S1550-4131(16)30295-9.

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N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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