GABA受容体シグナル増強はα細胞をβ細胞に分化転換する。

GABA長期投与
Pax4を発現させたα細胞はβ細胞に分化転換する。1)
この時、γ-aminobutyric acid (GABA)シグナリングに関わる遺伝子の発現が上昇していた。

GABAを添加し長期に培養した膵島では、α細胞にPax4が発現するようになり、Arx発現が低下する。α細胞からβ細胞に分化転換が認められ、その経過中にはNeurogenin (Ngn) 3が発現する。2)

GABAを長期腹腔内投与したマウスで、膵管周囲の細胞の増殖が認められる。
Lineage tracing では、膵管周囲と膵島内にNgn3でマーキングされる細胞が増加する。
Ngn3を発現した膵管上皮細胞は、膵管から移動し (delamination)、内分泌前駆細胞となる
(epithelial-mesenchymal transition (EMT)) 3) GABA投与により、α細胞からだけでなく、膵管周囲細胞も内分泌前駆細胞へ分化転換している 。2)

生後2か月の野生型マウスをstreptozotosinの処置後、GABAあるいは生理食塩水を長期に腹腔内投与をおこなった。 生理食塩水を投与されたマウスは高血糖で死亡するが、GABAを投与したマウスでは、β-like cell mass が形成され、生き残ったマウスの血糖値は正常化する。
GABAはインスリンとともにβ細胞から分泌され、α細胞でGABAシグナリングを介してグルカゴン分泌を抑制する。
GABAはBlood-brain barrier を通過しないので、GABA長期投与はβ cell mass を回復する新規治療の候補となる。2) 

1 Collombat P, Xu X, Ravassard P, Sosa-Pineda B, Dussaud S, Billestrup N, Madsen OD, Serup P, Heimberg H, Mansouri A. The ectopic expression of Pax4 in the mouse pancreas converts progenitor cells into alpha and subsequently beta cells. Cell. 2009 Aug 7;138(3):449-62.

2 Ben-Othman N et al. Long-Term GABA Administration Induces Alpha Cell-Mediated Beta-like Cell Neogenesis. Cell. 2017 Jan 12;168(1-2):73-85.e11. doi: 10.1016/j.cell.2016.11.002. Epub 2016 Dec 1.

3 Gouzi M et al. Neurogenin3 initiates stepwise delamination of differentiating endocrine cells during pancreas development. Dev Dyn. 2011 Mar;240(3):589-604.
Ngn3を発現した膵管上皮細胞 (ductal lining cell) の膵管から移動 (delamination)が、内分泌前駆細胞となる最初のステップである。
snail2 はE-cadherin の転写を抑制する。Ngn3 は、post-transcriptional にsnail2の発現をコントロールしている。


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N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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