メトフォルミンによるAMPの低下はcAMP-PKA シグナリングを抑制する。

メトフォルミンは、ミトコンドリアのcomplex1を抑制するため、細胞内AMPが上昇する。

細胞内AMPの上昇は、Adenylyate cyclase を抑制する。その結果、ATPからcAMP産生が低下し、protein kinase A (PKA) 活性が抑制される。
PKA活性抑制により、糖新生に関連する遺伝子の転写活性が低下し、糖新生の酵素である fructose-1,6-bisphosphatase (FBPase) が阻害される。

AMPの上昇は、AMP-activated protein kinase (AMPK)を活性化する。

FBPase は、AMPにより直接阻害を受ける。

Florez JC. Pharmacogenetics in type 2 diabetes: precision medicine or discovery tool? Diabetologia. 2017 May;60(5):800-807.

わかりやすい図があります

Miller RA, Chu Q, Xie J, Foretz M, Viollet B, Birnbaum MJ. Biguanides suppress hepatic glucagon signalling by decreasing production of cyclic AMP. Nature. 2013 Feb 14;494(7436):256-60. 
メトフォルミンはグルカゴンによる糖放出を抑制する。

Hines JK, Kruesel CE, Fromm HJ, Honzatko RB. Structure of inhibited fructose-1,6-bisphosphatase from Escherichia coli: distinct allosteric inhibition sites for AMP and glucose 6-phosphate and the characterization of a gluconeogenic switch. J Biol Chem. 2007 Aug 24;282(34):24697-706.
AMP、glucose 6-phosphateが FBPase を阻害する。

(2017/8/27改訂)

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N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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