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1型糖尿病のneoepitope とautoreactive T cell

学術講演会の1型糖尿病のシンポジウムでは、Roep先生が、neoepitope の講演をされていた。neoepitopeはタンパク質翻訳後、スプライシングの異常やタンパク質の修飾により生じる

まとめ
1型糖尿病の自己抗原 1)
<膵島に存在する分子 naive autoantigen>
・insulin (NOD マウスでは B:9-23)
・proinsulin
・islet-specific glucose-6-phosphatase catalytic subunit–related protein (IGRP)
・Zinc transporter 8 (ZnT8)
・islet-amyloid polypeptide (IAPP)
・GAD65
・tyrosine phosphatase–like insulinoma- associated antigen 2 (IA-2)

<Neoepitope (アミノ酸への翻訳以後の修飾 post translational modification) 1)
・insulin A chain epitope
・defective ribosomal insulin gene product (DRiP) 
インスリンの翻訳開始部位の変異により生じる。thapsigarginは、ER内部のカルシウムを低下させERストレスを誘発する。DRiPは、thapsigargin による実験的なER ストレスで増加する。古典的なER stress では、misfolded proteins が増加する。
2)
・Tissue transglutaminase (tTG) substrate 
グルテンを脱アミド化した生成物が1型糖尿病感受性 HLA-DQ8cis/trans molecule と結合してautoantigen となる。
4)
・InsB30-C13
脱アミド化されたInsB30-C13はHLA-DQ2cis、HLA-DQ2trans、HLA-DQ8trans、HLADQ8cis全てと結合能を示す。
4)

1型糖尿病患者では制御性T細胞(Treg) の機能異常やエフェクターT細胞(Teff)の抵抗性があり、末梢での寛容(peripheral tolerance)に障害が認められる。1)

1型糖尿病患者のautoreactive T cells はproinflammatory cytokine profilesを示し、健常者では regulatory profilesを示す
InsB30-C13 対するautoreactive T cell は、1型糖尿病患者、健常者ともに存在する。
autoreactive T cellの反応は、1型糖尿病ではIFN-γを、健常者ではIL10を分泌する。4)

1型糖尿病のリスク遺伝子は免疫制御に関連する。
PTPN22 (encoding protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 22) TCR signaling コントロール
CTLA4 (encoding cytotoxic T lymphocyte–associated protein 4) T 細胞の反応抑制
IL2RA (encoding the IL-2 receptor α-chain, IL-2Rα) Treg の反応と機能のコントロール

1. Pugliese A. Autoreactive T cells in type 1 diabetes. J Clin Invest. 2017 Aug 1;127(8):2881-2891.

2. Kracht MJ et al. Autoimmunity against a defective ribosomal insulin gene product in type 1 diabetes. Nat Med. 2017 Apr;23(4):501-507.

3. Wei J, Yewdell JW. Autoimmune T cell recognition of alternative-reading-frame-encoded peptides Nat Med. 2017 Apr 7;23(4):409-410.

4. van Lummel M, Duinkerken G, van Veelen PA, de Ru A, Cordfunke R, Zaldumbide A, Gomez-Touriño I, Arif S, Peakman M, Drijfhout JW, Roep BO. Posttranslational modification of HLA-DQ binding islet autoantigens in type 1 diabetes. Diabetes. 2014;63(1):237–247.

5. James EA, Pietropaolo M, Mamula MJ. Immune Recognition of β-Cells: Neoepitopes as Key Players in the Loss of Tolerance. Diabetes. 2018 Jun;67(6):1035-1042.
Neoepitopeの総説(Diabetes)

6. Strollo R, Vinci C, Napoli N, Pozzilli P, Ludvigsson J, Nissim A. Antibodies to post- translationally modified insulin as a novel biomarker for prediction of type 1 diabetes in children. Diabetologia 2017;60:1467–1474
Posttranslational modification により酸化インスリンに対する抗体が1型糖尿病発症前から認められる。


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N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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