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経口インスリンI338 は開発中止

1日1回服用の経口インスリンoral insulin 338 (I338)の第2相試験、I338とインスリングラルギンの比較、8週間後、I338はインスリングラルギンと同等の血糖コントロールをしめした。注射薬に比べ経口では高容量の服用が必要であるため、薬剤費と腸管粘膜への安全性の証明が問題となり、残念ながらI338の今後の開発は中止となった。

I338の特徴
・消化管でタンパク分解を受けないようにアミノ酸が置換されている。
・18-carbon fatty diacid をリンカーとして付け、アルブミンとリバーシブルに結合する。血中半減期は70時間
・吸収促進のためカプレン酸ナトリウムsodium caprate が使われている。中鎖飽和脂肪酸であるカプレン酸ナトリウムはFDAにより認可されており、タイトジャンクションを変化させapical membrane fluidity を増加させて吸収を促進する。

・食事や他の薬剤とは30分以上空けて服用が必要である。このスタディでは、I338を夜間8時間以上の絶食の後、100mlの水とともに服用、服用1時間前から水分摂取を控え、服用1時間後まで水分と食事の摂取を控えている。

・血中濃度を得るために高容量のインスリンを服用する必要がある。このスタディで、体重で補正した結果、I338 347 nmolがグラルギン1Uに相当した。インスリン1単位は6 nmolなので、 注射剤に比べ経口インスリンは約58倍のモル数が必要であった。

論文のdiscussion では、以下の点から腸間膜での高濃度による増殖能亢進への効果は低いとしています。
・服用した容量に比べ血中濃度が低いので、生物学的利用能 bioavailabilityは低い。
・インスリン受容体とIGF-1受容体は主に基底外側Basolateral side に存在する。I338 は、腸管のインスリン受容体、IGF-1受容体を活性化せず、腸管上皮細胞から血中に移行する。
・カプレン酸と結合しないI338は半減期が短く腸管内腔に長くは存在しない。

Editorial では、腸管細胞に対する安全性を明らかにする必要性と高容量のインスリン使用するため薬剤費が高くなることへの懸念を示しています。

Halberg IB et al. Efficacy and safety of oral basal insulin versus subcutaneous insulin glargine in type 2 diabetes: a randomised, double-blind, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Jan 21. pii: S2213-8587(18)30372-3. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30372-3. [Epub ahead of print]

Mathieu C et al. Oral insulin: time to rewrite the textbooks. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Jan 21. pii: S2213-8587(19)30005-1. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30005-1. [Epub ahead of print]

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N. Ishizuka

Author:N. Ishizuka
糖尿病専門医です。インスリン分泌の基礎研究を経て臨床に戻りました。これまで読んだ論文を臨床に生かしていこうと思い、ブログ形式でまとめています。

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